Калциев парадокс – участие на витамините А, D3 И К2 в метаболитния баланс и превенцията на атеросклероза и остеопороза

Балансът на витамини K2 и D3 играе ключова роля за здравето на костите и сърцето

Понятието „калциев парадокс” е споменато за първи път в научната литература през 1966 г. от Цимерман и неговите сътрудници, след като още през 1960 са наблюдавали следния феномен: след прилагането на кардиоплегичен (блокиращ сърдечната активност) разтвор с нулево съдържание на калций върху изолирани сърца на плъхове и последваща реперфузия с физиологичен разтвор, включващ нормални коцентрации на калциеви йони, настъпва не само временно спиране на сърдечната дейност, но и масирано разграждане на миокардните влакна с настъпваща некроза.

Понеже кардиоплегията (изкуственото спиране на сърдечната активност) е необходима част от сърдечната хирургия, този неочакван феномен на реперфузионно увреждане след лишаване на миокарда от калций и последващото му включване е наречен Калциев парадокс (4).  

Механизмът на възникване на калциевия парадокс не е напълно изяснен, но вероятно включва повишена чувствителност на йонните калциеви канали, промени в структурата  на гликокаликса, нарушено съединяване на интеркаларните дискове в сарколемата на миокардните влакна и др.  Проявяването му обаче се дължи основно на неправилно протичащия метаболизъм на калция, регулиран от два мастноразтворими витамина – D и К. Калциевият парадокс засяга не само миокардните влакна, но и стените на кръвоносните съдове.

Опростено казано, ако организмът има дефицит на калций и започне приемането на калциеви добавки без адекватно набавяне на витамините D и К, този калций няма да се усвои оптимално от костите, а ще се натрупа в сърцето и стените на съдовете и ще предизвика увреждането им – „неправилната превенция на остеопороза води до атеросклероза”.

Данни на Световната здравна организация показват, че в страните, където преобладава най-високата консумация на калций, е най-разпространена остеопорозата – феномен, който СЗО означава като калциев парадокс. 

Една от първите причини, които биха могли да го обяснят – дефицитът на витамин D, съответно намаленото излагане на слънчева светлина, не е състоятелна – различни статистически проучвания върху остеопорозата и фрактурите на бедрената кост, проведени в Скандинавия, САЩ, Израел и азиатските страни,  показват, че отдалечеността от екватора и слънчевото греене не влияят съществено върху заболеваемостта.

Клинични проблеми, произхождащи от калциевия парадокс

Практическият извод от калциевия парадокс се състои в следнте акценти:

• Дефицитът на калция в организма се дължи в по-голяма част на дисбаланса между витамините D3 и К2, отколкото на недостатъчния диетичен прием на калций.
• Неправилно усвоеният поради този дисбаланс калций може да увреди сърцето и кръвоносните съдове, особено ако тези витамини не достигат, а се започне суплементиране с високи дози калций.
• Витамин D не помага самостоятелно на калция да навлезе в костите и да се включи в структурата им, а само осигурява пероралната му бионаличност и засилва реабсорбцията му от бъбреците, предотвратявайки загубата му. Адекватният статус на витамин D намалява загубата на калция от организма.
• Витамин К2 е в състояние да предотврати атеросклеротичния ефект на калция и дори да изведе част от него от стените на артериите, включвайки го в състава на костите.
• Между витамин D и витамин К съществува синергично взаимодействие както по отношение на костната плътност, така и спрямо здравината и еластичността на миокарда и артериалните съдове (7). Витамин D3 засилва продукцията на витамин К-зависимите протеини (остеокалцин и MGP) и в синергия с витамин К потиска гликоксидацията, разграждаща костното вещество в хода на съзряването на остеобластите.
• Съчетанието на витамините А, D3 и К2 предпазва организма едновременно от инфекции, сърдечносъдови заболявания, кожни, костни и дентални увреждания, остеопороза и риск от фрактури, наред с общия им онкопрофилактичен ефект.

Калциевият парадокс има важно клинично и профилактично значение поради големия брой доказателства, че е налице връзка между калциевата обмяна, костната плътност и състоянието на сърдечно-съдовата система, и тази връзка зависи в голяма степен от статуса на мастноразтворимите витамини – D и К (витамин Е също е мастноразтворим, но той почти няма отношение към калциевата обмяна).

Дълги години се е приемало, че добавянето на калций към диетата е основният фактор за предпазване от остеопороза и поддържане на здрави кости. Постепенно става ясно, че тази мярка не е достатъчно ефективна и води до пресищане на организма с калций, без той да увеличава костната плътност, а вместо това се получава увреждане на кръвоносните съдове, миокарда и прешлените (ошипяване).

Връзката между остеопорозата, атеросклерозата и активността на витамин D е особено изразена при бъбречна недостатъчност, когато хидроксилиращата способност на бъбреците по отношение на холекалциферола до 1,25-дихидроксихолекалциферол (биоактивната форма на витамина) е нарушена.

Позабравен с времето, калциевият парадокс напомня за себе си отново през април 2011 г., когато диетолози публикуват в престижния British Medical Journal резултати от проучвания, които показват, че жените, приемащи калциеви суплементи за предпазване от остеопороза, са с повишен риск за развитие на атеросклероза – облагане на артериалните стени с калций-съдържащи мастни плаки, миокарден инфаркт и инсулт, в сравнение с жените, които не приемат калциеви добавки (1).

Изводът е ясен – рискът от сърдечно-съдови заболявания и дори внезапна смърт е с по-голяма тежест от евентуалните ползи за здравето на костите. Като краен резултат от мета-анализа се явява изводът, че на всяка предотвратена костна фрактура с помощта на калциеви добавки се падат по два фатални сърдечни или мозъчно-съдови инцидента.

Анализът (1) не е първият по рода си – всъщност е третият с подобни резултати, но е с най-големия брой обработени данни до момента (2). В резултат от него пред диетолозите и пациентите се появява нерадостната дилема – да не приемат калций и да си строшат костите, или да имат здрави кости, но да си задръстят артериите и да умрат рано от инфаркт.

Оказва се, че има излизане от този порочен кръг, като се отчете влиянието на основните фактори, повлияващи калциевия метаболизъм – витамините D3 и K2. Сега се знае, че калцият може да намери своето място в структурата на здравите кости и да не се натрупва в артериите, ако бъде правилно транспортиран с участието на витамин К2 (2).

За известен период от време, остеопорозата се третираше главно с лекарства от групата на бисфосфонатите (алендронат, етидронат, памидронат и др.), които видимо намаляват костната резорбция и показват увеличаване на костната плътност, наред с висока доза калций и витамин D3. С натрупването на клиничен материал стана ясно, че бисфосфонатите „залъгват“ денситометъра, показвайки уплътнено костно вещество, но здравината му реално не се увеличава и дори намалява – една от честите им странични реакции е свързана с фрактури на бедрената кост и остеонекроза на долната челюст  - агресивно и трудно лечимо състояние, инвалидизиращо пациентите в значителна степен. От тази „тройна терапия“ във времето се доказа  приемането на адекватни количества витамин D3 (холекалциферол), но истински ефективен се оказва той само след съчетанието му с два други мастноразтворими витамина – витамин А (ретинол, ретинал, ретинил палмитат – последният се препоръчва за перорален прием поради високата му липофилност и бионаличност в организма) и витамин К (под формата на менахинон – витамин К2).

Терапията с високи дози калций, достигащи дори до 1500 мг дневно, и „борбата“ за предлагане на екзотични калциеви съединения, включително от дълбокоокеански корали, постепенно излиза от фокуса на сериозните изследователи.

Една от „свещените догми“ на диетологията – че храната с повишено съдържание на наситени мазнини и холестерол е основният рисков фактор за атеросклерозата, стенокардията и артериалната хипертония, постепенно бива оборвана.

Действително, големият излишък на мазнини може да затрудни метаболизма и да бъде вреден като цяло за организма, но при нормален калориен прием тези храни не понижават продължителността на живот и не учестяват проявите на сърдечносъдова патология повече от средното – за това свидетелстват както родопските овчари, така и северноамериканските индианци, северните народи или обитателите на Хималаите – големи популации от хора, хранещи се основно с месо и млечни продукти през по-голямата част от годината.

Оказва се, че значителна част от риска за тези заболявания у всички световни популации е свързана с неправилния калциев метаболизъм и с дефицита и/или дисбаланса на трите витамина А, D и К.

Сред фактите, свидетелстващи за това, се нарежда и т.нар. Френски парадокс – наблюдаваната ниска заболеваемост на френския народ от сърдечно-съдови заболявания, въпреки обилния прием на червени меса и колбаси, тлъсти сирена и кашкавали.

Едно от веществата, предотвратяващи тези заболявания, е мощният антиоксидантен пигмент на редовно употребяваното от французите червено вино – ресвератролът, но често се забравя, че тези храни са особено богати на мощния, доказано антиатерогенен витамин – менахинонът (витамин К2).

Холандско проучване от 2004 г., включващо около 8000 мъже и жени над 55-годишна възраст, показва, че високият диетичен прием на витамин К2 понижава риска от артериална калцификация и смърт поради сърдечносъдови инциденти с 50% в сравнение с лицата, приемали ниски количества от витамина (3).

Изучаването на връзката между приема на К2 и общата смъртност (от каквито и да било причини) показва, че адекватният прием на К2 може да удължи средно със седем години живота в сравнение с лицата с нисък статус на витамина.

Що се отнася до витамин D, неговото значение за правилното разпределение на калция в организма не намалява след откритията за важната роля на витамин К. Самият холекалциферол подобрява значително абсорбцията на калция в организма, но няма протективен ефект върху сърдечните болести, даже напротив – високите дози витамин D дори могат да засилят атерогенезата.

Причината е в това, че след абсорбиране на калция в кръвния ток, витамин D вече няма отношение към това, какво се случва в организма с този минерал – правилното му вграждане в костното вещество е „задача“ на витамин К. Като извод може да се посочи това, че организмът има нужда от адекватното набавяне и на двата витамина.

Малко повече за витамин К

В началото на 1930-те години,  датският диетолог и биохимик Хенрих Дам се опитал да докаже, че холестеролът е есенциален за живота нутриент. Той хранил пилета със специална безхолестеролова и ниска на мазнини диета и установил, че те развиват хеморагичен синдром с обилни кръвоизливи. Когато включил обратно холестерола, състоянието не се подобрявало и Дам стигнал до извода, че заедно с холестерола в процеса на „обезмазняването“ се премахва и някакъв антихеморагичен фактор.

Добавянето на люцерна или маслен екстракт от листни зеленчуци довело до излекуване на състоянието, след което Дам и сътрудници постепенно стигнали до изолирането на витамин К1 (филохинон), за охарактеризирането на който той и Doisy са удостоени с Нобелова награда за медицина през 1941 г.

В чревния лумен, под действието на пробиотичните бактерии, филохинонът претърпява реакции на заместване в страничната си верига с ненаситени мастнокиселинни остатъци и се превръща в няколко други нафтохинона, известни с общото име менахинони (MK-1 до MK-10, общо MK-n) или витамин К2.

Някои ферментационни храни като темпе, натто и киселото зеле, съдържат известни количества витамин К2. Натто, традиционна японска храна от ферментирали соеви зърна, е източник на MK-7, който сега е популярна диетична добавка срещу хеморагични проблеми и остеопороза, т.е. MK-7 има пълната витаминна К активност, при това изцяло от вегетариански произход.

Депата от менахинони в човешкия организъм, разположени главно в черния дроб, са около 10 пъти по-големи от тези на филохиноните, и голяма част от тях са произведени в червата от пробиотичните микроорганизми. Един от проблемите, съпътстващи образуването на тези запаси, е свързан с нарушения състав на чревната микрофлора и е широко разпространен в световната популация. Чревното здраве е свързано по този индиректен начин със здравето на костите и поради това набавянето на адекватни количества витамин К2 е важно за превенцията както на остеопорозата, така и на атеросклерозата.

Витамин К е кофактор на ензима гама-глутамилкарбоксилаза (ГГК), който участва в карбоксилирането на витамин К-зависими протеини, два от които се намират в костите.

Докато К1-зависимите карбоксилази и транспортни протеини участват предимно в кръвосъсирването (буквеният индекс К произлиза от датското Koagulation), К2-зависимите имат отношение към кожата, вените и артериите и са пряко свързани с превенцията на атеросклерозата. И двата са богати на гама-карбоксиглутаматни (Gla) остатъци, получени под действието на ГГК.

Единият от тях – остеокалцинът (Bone Gla Protein, BGP), е най-разпространеният протеин в костното вещество. Другият – матричният Gla протеин (MGP), е структурно свързан с остеокалцина, но е разположен и в други тъкани.

Между двата съществува фин баланс, регулиран от витамин К. Върху плъхове с „нокаут“ гени за единия или другия, е установено, че липсата на остеокалцин води до засилена и често безконтролна (включително водеща до ошипяване и остеохондроза) продукция на костно вещество, а липсата на MGP води до натрупване на калция в артериалните стени и до тяхното втвърдяване.

Когато организмът е оптимално зареден с витамин К (К2 е витамерът с по-висока активност от фитоменадиона – витамин К1, който е от растителен произход), два от К-зависимите протеини – остеокалцинът и MGP, придвижват абсорбирания с помощта на витамин D калций към костите.

Ако тъканите са К2-дефицитни, калцият „избира“ метаболитния път на най-малкото съпротивление – вместо да се „бута“ в твърдото костно вещество, „комфортно“ се отлага в меките тъкани, от които най-достъпните за него са вътрешните стени на артериалните съдове. Там калцият се свързва с различни липиди и липопротеини, образува атеросклеротични плаки, стеснява и втвърдява артериалните съдове – предпоставка за повишено съдово съпротивление, повишено кръвно налягане, запушване на артериите и тяхното разкъсване – инфаркт.

Балансьорът - витамин А (Ретинил палмитат)

Ролята на витамин А за зрителната острота, имунитета, кожата, косата и ноктите, е добре известна и описана. Антиоксидантната му активност също е всепризната сред учените като важна за профилактиката на редица хронични заболявания. Самият витамин А не е показал в контролирани проучвания прякото си въздействие върху честотата на сърдечно-съдовите заболявания, за разлика от диетичните каротеноиди (лутеин, алфа- и бета-каротен, зеаксантин и ликопен), но следва да се отбележи, че каротеноидите се превръщат в черния дроб до същинския витамин А.

Значението на витамин А в баланса между трите витамина е свързана с мощния му имуностимулиращ и антиоксидантен ефект. Известно е, че лицата със сърдечно-съдови заболявания са по-уязвими на инфекциозни и онкологични състояния. Витамин А предпазва организма както от бактериални, така и от вирусни и гъбични инфекции. Наред с това, той подобрява здравината на кожата и поддържа лигавичния имунитет на дихателната и храносмилателната система.

Голямо проучване от САЩ, включващо над 11 000 мъже и жени на възраст от 35 до 90 години, е установило, че повишеният диетичен прием на каротеноиди (провитамин А) понижава риска от ангина пекторис и свързаната с нея смъртност (6).

Доказана е синергичната роля на витамин А и витамин D по отношение на противогрипния имунитет и спрямо редица други обществено значими инфекции (Antony R. Mowson, 2013).

Ролята на витамин D3

Витамин D3 е фактически псевдовитамин, понеже организмът може да си го произвежда в меланоцитите на кожата под действието на ултравиолетовата слънчева светлина. Този витамин, наречен холекалциферол, обаче преминава през двустепенна биоактивация (реакция на хидроксилиране) – веднъж в черния дроб до 25-хидроксихолекалциферол, и втори път в бъбреците до 1,25-дихидроксихолекалциферола, който наред с калцитриола, е биоактивната форма на витамина.

Остеобластите са клетките в костите, които са богати на витамин D3-рецептори, активиращи ги да произвеждат костно вещество – калцифициран матрикс. Веднъж обградени изцяло с това вещество, те се превръщат в остеоцити – здравият фундамент на костите.

Витамин D3 играе съществена роля в поддържането на постоянна калциева концентрация в серума и без него образуването на костно вещество не може да се осъществи. Добре известни прояви на неговия дефицит са рахитът у малките деца и остеомалацията у възрастните, които водят до изкривяване на костите, увеличаване на риска от фрактури и понижаване качеството на живот.

Дефицитът на D3 води до влошена минерализация на колагеновия матрикс, наречен остеоид, и до понижаване на костната плътност. С напредването му пероралната абсорбция на калция от диетата се понижава от обичайните 30-50% до 10% и дори по-ниско.

Понеже D3 регулира и метаболизма на фосфора (чрез влиянието му върху паращитовидните жлези), поддържането на оптималните му нива заедно с тези на К2 е първостепенна задача в костната, и следователно, сърдечно-съдова профилактика.

КНИГОПИС

1. Bolland MJ, Grey A, Avenell A, et al. Calcium Supplements with or without Vitamin D and Risk of Cardiovascular Events: Reanalysis of the Women’s Health Initiative Limited Access Dataset and Meta-analysis. BMJ 2011, 342:d2040.
2. D-r Kate Rheaume-Bleue, BSc., ND. Vitamin K2 and the Calcium Paradox – How a Little-known Vitamin Could Save Your Life. John Wiley and Sons, 2012.
3. Geleijnse JM et al. Dietary Intake of Menaquinone is Assicociated with a Reduced Risk of Coronary Heart Disease: The Rotterdam Study. J Nutr 2004, Nov 134:3100-3105.
4. Marcos Aurelio Barboza de Oliveira et al. The Calcium Paradox – What do we have to fear? Rev Bras Cir Cardiovasc. 2014 Apr-Jun; 29(2): 249-254.
5. Martha H. Stipanuk. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition. W.B. Saunders Company, 2000.
6. Dalia B. Rodriguez-Amaya. Food Carotenoids – Chemistry, Biology, and Technology. John Wiley & Sons, 2016.
7. Adriana J. van Ballegooijen et al. The Synergistic Interplay between Vitamin D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. Int J Endocrinol. 2017; 2017:7454376.

Над текста работи: Борис Гинчев - магистър-фармацевт с интереси в областта на фармакологията, фармакогнозията, хранителната химия, токсикологията и взаимодействията между храни, лекарства, природни продукти и ксенобиотици.