Природни средства в превенцията на полипи и колоректален карцином

Полипите на дебелото черво представляват протрузии (изпъкналости) с окръглена или издължена форма в лумена на дебелото черво, появяващи се инцидентно или като част от други синдроми. Според размера си се разделят на дребни (до 5 мм), малки (6-9 мм) и големи, когато са над 1 см в диаметър. Могат да бъдат вдлъбнати в лигавицата, плоски, приседнали или педункулирани (с „крачета”). Повечето полипи произлизат от чревната мукоза и са предимно доброкачествени образувания, но в някои случаи се формират в субмукозата и могат да се проявят като липоми, карциноиди и лимфоидни агрегати, поради което всички полипи се приемат за преканцерози до изясняване на природата им чрез колоноскопия или компютърна томография (CT scan). Известно е, че 95% от случаите на аденокарцином на дебелото черво произлизат от полипи.

Полипозата е особено често явление както в западния свят, така и в азиатските, африканските и латиноамериканските страни. Изчислено е, че в САЩ полипи се срещат при около 30% от популацията над 50-годишна възраст, като при афро-американските и латиноамериканските етноси, особено при мъжете, този процент е още по-висок. Дори у децата полипи се срещат при 6%, като повечето са безсимптомни (1). Сред основните рискови фактори са напредналата възраст, мъжкият пол, богата на мазнини диета с ниско съдържание на фибри, тютюнопушенето и интензивната употреба на алкохол. Налице е и значителна генетична предразположеност – например фамилната аденоматозна полипоза (FAP) e автозомно-доминантно заболяване и повечето от засегнатите индивиди развиват колоректален карцином до 40-годишна възраст (1).  

Ракът на дебелото черво е коварен с това, че няма ранни симптоми и навременната диагностика и профилактика са единственият начин да се предотврати или лекува адекватно. В България това заболяване засяга 28 души на всеки 100 000 души население (2), и въпреки че смъртността от него постепенно намалява поради по-редовния скрининг и напредването на медицината, то остава значителен медико-социален проблем – колоректалният карцином е на трето място сред онкологичните заболявания у нас и на много места по света. Поради това, превенцията и ранната диагностика на полипите и колоректалния карцином имат важно значение. В тази връзка, редица натурални продукти се изследват активно като профилактикум или адювантна терапия при тези състояния. Някои от водещите кандидати за тази употреба са, както следва: 

ВИТАМИН D3 (ХОЛЕКАЛЦИФЕРОЛ)

Активният метаболит на витамин D3, 1,25-дихидроксихолекалциферолът (1,25-D3), се свързва с рецепторите за витамин D и регулира растежа, диференциацията и оцеляването на раковите клетки. Изчислено е, че витамин D намалява риска от развитие на рака на дебелото черво с около 50%, което корелира с обратната зависимост между суплементирането с D3 (или редовното излагане на слънчева светлина) и появата на този вид рак (4). Витамин D3 намалява честотата на рецидивиране на полипите, потиска малигнизацията им и може да увеличи шанса за преживяването на пациентите. Холекалциферолът регулира хомеостазата на чревния епител чрез модулация на онкогенния сигнален път Wnt и чрез потискане на тумор-промотиращото възпаление. Дефицитът на витамин D се характеризира с увеличен риск от колоректален карцином (КРК), ускорено протичане на съществуващия такъв и намалена преживяемост на пациентите (4).

Сред установените анти-КРК механизми на витамин D3 са: индуциране експресията на циклин-зависимите киназни инхибитори p1, p27 и цистатин D; потискане експресията на про-пролиферативните гени c-my и циклин D1; ъпрегулация на miR-627 (протеин, потискащ транскрипцията на mРНК в раковите клетки), с което се потиска развитието на рака се потиска in vitro и in vivo чрез епигенетична регулация (4).

Систематичен обзор и мета-анализ на седем рандомизирани клинични проучвания (три върху болни с КРК и четири с инцидентни случаи на рак сред общата популация) показва, че суплементирането с витамин D3 повишава преживяемостта на пациентите с рак на дебелото черво (5). При пациентите с КРК приемът на витамин D3 понижава риска от смърт поради заболяването с 30% (n=815, HR (съотношение на опасност) =0.70), а при заболелите в общата популация понижението е с 24% (HR=0.76) (5). Дозите на витамин D3 са около дневната потребност – 400 IU.

Не така оптимистично е дългосрочното проследяване на приема на витамин D3 заедно с калций при пациентите с КРК. Рандомизирано клинично проучване с пациенти с поне един аденом (n=2058), приемали дългогодишно високи дози калций + D3 (1200 мг калций или 1200 мг калций + 1000 IU D3), показва, че след петата година на приема рискът от образуване на полипи и малигнизацията им се увеличава до 2.65 (за калция) и 3.81 за калций + D3. Резултатите показват, че при полипи калцият не се препоръчва за дълъг период и особено в големи дози, а дозата на витамин D3 не трябва да надвишава 400 IU при дългогодишен прием (6).

КВЕРЦЕТИН

Редица in vitro проучвания, демонстриращи потискащото действие на кверцетина върху полипите и раковите клетки на колоректалния карцином са насочили вниманието на изследователите върху този природен флавоноид. Върху мишки, включването на кверцетин в диетата по време на 4-20 седмица от живота им редуцира образуването на полипи средно с 67%, като е установена закономерност, свързана с размера на полипите и с тяхното местоположение – при тези над 2 mm редукцията е с 69%, за 1-2 mm тя е 79%; при полипите в секциите 2,3 и 4 на тънкото черво – съответно 75%, 80% и 79%, и в секция 5 на дебелото черво (7). Кверцетинът също намалява количеството на макрофагите в секция 1 с 57% и в секция 3 – с 81%, а също и теглото на слезката, което предполага, че той потиска образуването на полипите чрез имуномодулаторен механизъм – потискане на макрофагеалната инфилтрация (7).

Друг установен противотуморен механизъм на кверцетина в експериментален модел на колоректалния карцином с плъхове, индуциран с N-метилнитрозоурея (Hanaa H. Ahmed et al., 2016), е редукцията на серумния тумор-асоцииран гликопротеин 72 (TAG-72) и на протеина GAL3 (галектин-3), свързвани с ангиогенезата и метастазирането на туморите. Под действието му се наблюдава чувствително потискане експресията на гена Wnt5a, кодиращ онкогенен протеин, и засилване тази на гена Axin1, предизвикваща апоптоза в раковите клетки. През 2018 г. е публикуван документ, обединяващ известните противотуморни механизми на кверцетина и други полифеноли срещу КРК (https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/4154185/tab2/), като проучванията продължават.

Терапията с нестероидни противовъзпалителни средства и специално със селективните COX-2 инхибитори също понижават размера и честотата на появата на полипи, но се асоциират със сериозни странични реакции, особено при продължителен прием, и поради това природните добавки са често използвана алтернатива. 

Описани са данни от малко клинично проучване с петима участници с фамилна аденоматозна полипоза (FAP), приемали кверцетин в комбинация с куркума (два пъти дневно по 480 мг куркума и 20 мг кверцетин) (8). Броят и размерите на всички полипи са документирани преди и след терапията чрез Wilcoxon signed-rank test (WSRT); оценени са и страничните действия на комбинацията. При всички пациенти е отбелязано чувствително намаляване на броя и размерите на полипите след шестмесечен прием на кверцетин + куркума; страничните ефекти са минимални и без клинично значение (8).

ЕПИГАЛОКАТЕХИНГАЛАТ И ЕКСТРАКТИ ОТ ЗЕЛЕН ЧАЙ

Зеленият чай (Camellia/Thea sinensis) е вероятно най-често употребяваното в света на напитките растение, наред с кафето. В страните от Далечния Изток, където той е неизменна част от културата на всички класи, е установена закономерност между редовното пиене на чай и намалената честота на полипозата и КРК в сравнение с тази на западния свят. Провеждани са клинични проучвания, сравняващи ефекта на екстрактите от зелен чай (богати на катехини и в частност на епигалокатехин галат - EGCG) и на плацебо по отношение на превенцията на чревните полипи и колоректалния карцином. Отбелязани са различни резултати при европейската (Германия) и далекоизточната (Южна Корея) популации, което донякъде е обяснимо с биохимичната приспособеност на азиатците към редовния прием на зелен и черен чай.

В едно от тях („немското”), наречено MIRACLE Trial, което е рандомизирано, плацебо-контролирано и двойно-сляпо, 918 пациенти, претърпели полипектомия (на възраст 50-80 години), са приемали декофеинизиран екстракт от зелен чай, съдържащ 300 мг дневно EGCG (2 х 150 мг), за период от три години, след което е отчетен броят на рецидивите, броя на полипите и техните хистологични показатели в терапевтичната и в плацебо-групата. В края на тригодишното проследяване появата на един или повече аденоми е била 55.7% при плацебо групата и 51.1% при EGCG групата – отбелязана е разлика, но клиничното ѝ значение не е голямо (9).

Значително по-добри резултати са наблюдавани при група от 176 корейски пациенти (88 приемали екстракт от зелен чай и 88 – контролна група, без терапия със зелен чай), при които е проследявана появата на метахронни колоректални аденоми и/или карцином на дебелото черво за период от 12 месеца при доза на екстракта от 900 мг дневно. След изтичането на периода е извършена колоноскопия на 143 пациенти (71 в контролната група и 72 в групата, приемала екстракта). Случаите на поява на метахронни аденоми са били 42.3% (30 от 71) при контролата и 23.6% (17 от 72) в групата със зеления чай, което показва 0.56 относителен риск спрямо контролата (10). Броят на рецидивиращите аденоми също е понижен след приема на зелен чай (0.3 +/- 0.6) спрямо контролата (0.7 +/- 1.1). По отношение на другите проследени показатели – индекс на телесна маса, серумните липидни профили, глюкозните нива на гладно и серумния С-реактивен протеин, не е отбелязана разлика между двете групи (10). Възможните причини за добрия резултат в това проучване са както генетични и биохимични, така и свързани с по-високата дневна доза от тези в изследването от Германия.  

КУРКУМИН

Подобно на зеления чай и EGCG, използваните в Изтока от дълбока древност корени от куркума (Curcumae longae rhizomata) са сред водещите диетични фактори, обуславящи по-ниската заболеваемост от полипоза и КРК сред далекоизточните народи. Още през 1990-те години е установено, че главният активен компонент на корените – куркуминът (диферулоилметан), значително понижава активността на ензимите орнитин декарбоксилаза (ODC) и тирозин протеин киназите (TPK) и забавя метаболизма на арахидоновата киселина в черния дроб и дебелочревната лигавица, като потиска образуването на левкотриени, тромбоксан и провъзпалителни простагландини (PGE2, PGF2 алфа и PGD2). Този противовъзпалително-противотуморен ефект на куркумина води до потискане на индуцираните с азоксиметан (AOM) дебелочревни пренеопластични лезии и други клетъчни събития, свързани с карциногенезата на дебелото черво при плъхове (C.V. Rao et al., 1993).

В проучвания върху човешки клетъчни линии от карцином на дебелото черво е установено, че куркуминът предизвиква задържане на клетъчния цикъл в G2/M и в G1 фазата и стимулиране на апоптозата чрез свързване с няколко молекулни таргета, което обуславя неговия хемопревантивен, анти-ангиогенезен и антиметастатичен ефект (11). Екипът на Lim (Lim TG et al.,2014) установява, че спирането на растежа на туморните клетки във фаза G1 от куркумина е свързано с негативната регулация на сигналния протеин циклин D1, който активира прехода от фаза G1 във фаза S на клетъчния цикъл в раковите клетки. Куркуминът също така инхибира циклооксигеназата (COX), транскрипционните фактори TNF-α и β-катенин, Bcl-фамилията регулаторни протеини и модулира „рецепторите на смъртта” DR5 и Fas у раковите клетки, като генерира реактивни кислородни видове (ROS) в тях (Kim KC et al., 2010).

В миши модел е установено забавяне на развитието на аденомите в централните и дисталните отдели на дебелото черво след редовен перорален прием на куркумин (Perkins et al., 2002). Екипът на McFaden (2015) доказва при мишки, че куркуминът редуцира с 50% появата на колоректален карцином след колит, индуциран от азоксиметан (11).

Екипът на A. Storka (2015) доказва безопасността на куркумина при хора в дози от 10 до 400 мг/кв. м. чревна площ и определя веществото като напълно безопасно и оптимално ефективно при 120 мг/кв.м. Garcia G. и колектив (2005) показват, че куркуминът удължава преживяемостта на клетъчни линии от дебелоклетъчна лигавица при интензивен оксидативен стрес, какъвто се наблюдава в процеса на карциногенезата (11).

В малка група от петима пациенти с фамилна аденоматозна полипоза (FAP) и запазена част от дебелото черво след субтотална колектомия, е установено, че при доза от три пъти дневно по 480 мг куркумин и 20 мг кверцетин за 6 месеца, ендоскопски са доказани 60% редукция в броя на полипите и 50% - в големината им (Cruz-Correa M. et al., 2006). Същият екип получава изненадващи резултати в рандомизирано и плацебо-контролирано проучване с 44 пациенти с FAP при значително по-високи дози куркумин (1500 мг два пъти дневно за една година), че няма разлика в големината и броя на полипите при третираната с куркумин група и при тази с плацебо. Обаче в друго проучване (Alfonso Moreno V. et al., 2017), при пациент с установени 54 полипа без данни за фамилна полипоза, на когото са отстранени над 40 от тях, и след това е приемал 400 мг куркумин дневно за три месеца, са останали само с три полипа след рутинна колоноскопия. Вероятно, високите дози нямат предимство пред умерените (500-1000 мг куркумин дневно).

По-високите дози куркумин могат да бъдат от значение като помощна терапия към цитостатичната терапия при карцином на дебелото черво. В скорошно проучване във фаза II е потвърдено, че съчетанието на куркумин (2 г дневно) с FOLFOX (фолинова киселина-флуороурацил-оксалиплатин) за 12 цикъла при пациенти с колоректален карцином увеличава значително продължителността на живот на пациентите, макар и да не понижава невротоксичността на Фолфокс (Howells LM et al., 2019) (11).          

ОМЕГА-3 МАСТНИ КИСЕЛИНИ

Широко известни са здравните ползи от приема на ненаситени омега-3 мастни киселини с диетата при сърдечно-съдови болести, дислипидемия, захарен диабет, инфертилитет, невродегенеративни заболявания, хормонален дисбаланс, имунен дефицит и т.н. Полезно действие върху състоянието на кръвоносните съдове, нервната система, лигавиците и кожата оказват както животинските – докозахексаенова (DHA) и ейкозапентаенова (EPA) в рибените, криловите и водорасловите масла, така и растителните омега-3 МК с главен представител алфа-линоленовата киселина(ALA), които се срещат в лененото масло, маслиновия зехтин, маслото от вечерна иглика и други растителни масла. В едно плацебо-контролирано и рандомизирано проучване с 55 пациенти с фамилна полипоза (FAP), неприемащи рибено масло или статини, е приложен успешно продукт, съдържащ 500 мг EPA в доза 2 х 2 капс. за 6 месеца, или плацебо (nEPA = 28; nPlacebo = 27). Всички пациенти са претърпели абдоминална колектомия с илеоректална анастомоза една година или повече преди началото на проучването. Прилагането на EPA е довело до понижаване на броя на полипите с 22.4% и на размера им с 29.8% спрямо плацебо, което е сравнимо с ефекта на нестероидните противовъзпалителни средства от групата на COX-2 инхибитори като селекоксиб, но без честите и тежки странични ефекти, които те могат да проявят (12).

Противотуморните ефекти на омега-3 киселините по отношение на колоректалния карцином включват модулация на циклооксигеназния метаболизъм, промяна в „поведението” на липидните рафтове, увеличаване на липидната пероксидация в туморните клетки, индукция на проапоптотични пътища, модулация на WNT/β-катениновия сигнален път, даунрегулация на P-гликопротеинната експресия и инхибиция на mTor сигналната трансдукция (13).

Ейкозапентаноевата киселина (EPA) има установено анти-метастатично действие спрямо колоректалния карцином и се комбинира успешно с химиотерапевтичните схеми. Дори само 30-дневен прием на EPA преди оперативните интервенции удължава значително постоперативната преживяемост на пациентите (13).

ЛИТЕРАТУРА

1. Marcelle Meseeha, Maximos Attia. Colon Polyps. Gutrie/RPH Family Residency Program. June 1 2020.
2. Александър Маринов, д-р. Ракът на дебелото черво няма ранни симптоми. Acibadem City Clinic Младост, 03.2020.
3. Paola Aiello et al. Medicinal plants in the prevention and treatment of colon cancer. Oxidative Medicine and Cellular Longevity vol. 2019; Article ID: 2075614.
4. Lidia Klampfer. Vitamin D and colon cancer. World J Gastroenterol Oncol. 2014 Nov 5; 6(11): 430-437.
5. Peter G. Vaughan-Shaw et al. The effect of vitamin D supplementation on survival patients with colorectal cancer : systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. British Journal of Cancer 123: 1705-1712.
6. Seth D. Crockett et al. Calcium and Vitamin D supplementation and increased risk of serrated polyps: results from a randomized clinical trial. BMJ Journals Gut Vol. 68, Issue 3, 2019.
7. A. Murphy et al. Quercetin’s effects on intestinal polyp multiplicity and macrophage number in the Apc^Min/+ mouse. Nutr. Cancer  2011; 63(3):421-426.
8. Marcia Cruz-Correa et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis. Clin Gatroenterol hepatol. 2006 Aug; 4(8):1035-8.
9. Т. Seufferlein et al. LBA34 MIRACLE: Green tea extract versus placebo for the prevention of colorectal adenomas: A randomized controlled trial. Annals of Oncology Vol. 30, suppl. 5, October 2019, p. v819.
10. Cheol Min Shin et al. Green tea extracts for the prevention of metachronous colorectal polyps among patients who underwent endoscopic removal of colorectal adenomas: A randomized clinical trial. Clin Nutr Vol. 37. Issue 2, April 2018, pp. 452-458.
11. Maria Pricci et al. Curcumin and colorectal cancer: from basic to clinical evidences. Int J Mol Sci 2020 Apr; 21(7):2364.
12. Nicolas J. West et al. Eicosapentanoic acid reduces rectal polyp number and size in familiar adenomatous polyposis. Gut 2010; 59:918-925.
13. Andrew J. Cockbain et al. Anticolorectal cancer activity of the omega-3 polyunsaturated fatty acid eicosapentanoic acid. Gut 2014 Nov; 63(11):1760-8.
14. Oana Lelia Pop et al. An overview of gut microbiota and colon diseases with a focus on adenomatous colon polyps. Int J Mol Sci 2020 Aug 6.
15. Hanaa H. Ahmed et al. Punica granatum suppresses colon cancer through downregulation of Wnt/β-catenin in rat model. Revista Brasileira de Farmacognosia Vol. 27, Issue 5, Sep-Oct 2017, pp. 627-635.