КАКВО Е СПЕЦИАЛИЗИРАН ПРО-РЕЗОЛВИРАЩ МЕДИАТОР?

Терминът специализиран про-резолвиращ медиатор (от англ. specialized pro-resolving mediator, SPM) няма буквален превод на български език – най-близкото тълкуване е „обособен посредник за потушаване на възпалението”. Той произлиза от английския глагол resolve, който означава решавам, разрешавам (даден въпрос или проблем). Това са няколко групи биоактивни вещества (липоксини, резолвини, протектини и марезини), образуващи се от омега-3 и омега-6 мастните киселини в хода на техния метаболизъм, които „решават възпалението“ в клетките, тъканите и органите. На български език обикновено не се казва „решавам“ възпалението, но в английския език изразът resolving the inflammation е граматически правилен. С него се акцентира върху това, че тези вещества не потискат възпалителния процес частично и временно, както например нестероидните противовъзпалителни лекарства, а участват в окончателното му спиране, преди то да доведе до хронични патологични изменения. Tова не означава автоматично, че SPM могат винаги да излекуват всякакъв вид остри и хронични възпалителни заболявания, но кумулативният ефект от продължителното им приемане може да има по-надежден ефект от този на редица лекарства.

Резолюционната фаза на възпалителния отговор се извършва главно от фагоцитиращите клетки (неутрофили, макрофаги),  които активно разчистват (поглъщат и разграждат до градивните им елементи) влезлите в апоптоза отмиращи клетки, клетъчните отломки, кръвните съсиреци, патогенни микроорганизми и техни фрагменти. SPM активират резолюцията по различни молекулярни механизми. Без своевременно настъпване на резолюция възпалителният процес хронифицира и постепенно води до тъканно и органно увреждане, съответно до поява или задълбочаване на съществуващи заболявания.

ОБЛАСТИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА СПЕЦИАЛИЗИРАНИТЕ ПРО-РЕЗОЛВИРАЩИ МЕДИАТОРИ

В практиката SPM се използват като противовъзпалителни и имуномудулираши средства за:

• възстановяване от тежко натоварване и физически стрес;
• облекчаване на болката и възпалението при остеоартрит и ревматоиден артит;
• намаляване на болката и сковаността при фибромиалгия и други състояния, протичащи с мускулно увреждане, включително тежко физическо и спортно натоварване;
• забавяне на клетъчното стареене и добър вид и функция на кожата;
• нормализиране на автоимунния отговор при системен лупус еритематозус, 
• регенерация на тъканите след травми и операции;
• подобряване на когнитивните функции (памет, фокус, концентрация, преработка на информацията);
• невропротекция срещу възпалителните и дегенеративните заболявания на мозъка;
• за облекчаване възпалителното увреждане на белите дробове след бактериални и вирусни инфекции – COVID-19, грип и пневмонии;
• намаляване увреждането на бъбречния паренхим, неутрофилната инфилтрация и фиброзирането на бъбреците при хронична бъбречна недостатъчност и диабетна нефропатия;
• облекчаване хроничната бронхиална астма и могат да спомогнат за намаляване честотата и силата на астматичните пристъпи; улесняване на дишането и намаляване на увреждането на белите дробове при ХОББ;
• Увеличаване ефективността на антибиотиците и намаляване на необходимите дози при чревни и уроинфекции;
• Намаляване риска от остеопороза у жените в менопауза и постменопауза;
• Потискане развитието на възрастовата макуларна дегенерация и поддържането на добро зрение.

ХИМИЧНА СТРУКТУРА И ОБРАЗУВАНЕ НА SPM В ОРГАНИЗМА

Добре известно е значението на омега-3 мастните киселини за общото здраве, както и за здравето на ставите, сърцето, кръвоносните съдове, мозъка и редица други органи и системи, породено главно от противовъзпалителното и имуномодулиращото им действие. Това действие се дължи не само на тези мастни киселини, но и в голяма степен - на техните метаболити. SPM са природни противовъзпалителни и обезболяващи (аналгетични) вещества, които се образуват в организма от полиненаситените (омега-3 и омега-6) мастни киселини (арахидонова, ейкозапентаенова или докозахексаенова) под действието на един или повече от следните ензими: циклооксигеназа, липоксигеназа и цитохром P450 монооксигеназа. Причисляват се биохимично към автакоидите (автокоидите) – хормоноподобни сигнални молекули, действащи предимно близо до мястото им на образуване, но някои от ефектите им се проявяват в отдалечени тъкани и органи след транспортирането им с кръвообращението.

Химически, SPM представляват аналози на съответните мастни киселини, които се получават при тяхното частично окисление. Те включват най-често две или три хидроксилни (-OH) групи в молекулите си и се делят на четири групи: липоксини, резолвини (серия D и серия Е), (невро)протектини и марезини.

Специализираните про-резолвиращи медиатори се образуват и/или действат в следните клетки на организма:

• Левкоцити (бели кръвни клетки) – моноцити, макрофаги, еозинофили, неутрофили, Т-лимфоцити;
• Потискат възпалението и контролират имунния отговор в слюнчените жлези и тяхната продукция, което се осъществява чрез слюнчените неутрофили (синтезиращи RvD2) (M. Simard et al., 2024);
• Макрофаги – SPM изместват провъзпалителния M1 фенотип към противовъзпалителния М2 фенотип;
• Епителни клетки на кожата и лигавиците – поддържат бариерната функция, намаляват възпалението и автоимунната реакция;
• Тромбоцити (кръвни плочки) – SPM потискат тяхното слепване (агрегация) и оказват антиагрегантен ефект;
• Неврони – SPM потискат болковите усещания чрез инхибиция на капсаициновите и глутаматните метаботропни рецептори, а също и рецепторите за NMDA (N-метил-D-аспартат) и туморния некротизиращ фактор (TNF-α);
• Дендритните клетки – SPM намаляват натрупването на тези клетки в лимфните възли и синтезирането от тях на клас II протеини от Главния комплекс на тъканната съвместимост;
• Микроглиалните клетки – намаляват отделянето на провъзпалителни цитокини в главния и гръбначния мозък и ускоряват фагоцитирането на бета-амилоидните отлагания – механизъм на невропротективния ефект срещу болестта на Алцхаймер и различни други форми на деменция (M. Slayo et al., 2025);
• Мастоцити – намаляват проникването им в тъканите и отделянето на хистамин – основа за антиалергично и антиастматично действие.

ЛИПОКСИНИ

Липоксините се образуват от арахидоновата киселина (омега-6) паралелно с провъзпалителните ѝ метаболити - левкотриени, простагландини и простациклини. Генерират се главно  в неутрофилите, макрофагите и ендотелните клетки в хода на възпалителния процес и дават сигнал за потискане на възпалителната каскада. Съдържат в молекулите си три хидроксилни групи и четири двойни връзки. Разграничаваме липоксин А4 (LxA4), липоксин B4 (LxB4), 15-епи-липоксин А4 (15-epi-LxA4) и 15-епи-липоксин B4 (15-epi-LxB4), които се различават един от друг по местата на –OH групите и по пространствената ориентация при двойните връзки в молекулите им (Z-, E-). Липоксините, първоначално наречени „трихидрокситетраени“ са описани за първи път през 1984 г. от екипа на Charles Serhan, доктор по анестезиология към Медицинското училище на Харвардския университет (2).

Липоксините се образуват в организма от арахидоновата киселина (5,8,11,14-all-cis-ейкозатетраенова киселина) с участието на три различни ензими от групата на липоксигеназите (LO) – 5-LO, 12-LO и 15-LO. Първият синтетичен път протича в тромбоцитите под действието на 12-LO, при което левкотриен А4 (метаболит на арахидоновата киселина) се превръща до липоксини. Вторият път протича в неутрофилите с участието на 5-липоксигеназата (5-LO) и в еритроцитите и ретикулоцитите под действието на 15-липоксигеназата (15-LO). При него арахидоновата киселина се превръща до 15-хидроксипероксиейкозатетраенова киселина, която се преобразува до липоксините А4 и B4.

Трети механизъм за образуване на епокси-липоксини е установен при изучаване механизма на действие на аспирина (ацетилсалициловата киселина) – добре познатото противовъзпалително, аналгетично и антипиретично действие лекарство, което в ниски дози има антиагрегантно действие (намалява съсирването на кръвта). Аспиринът ацетилира ензима циклооксигеназа-2 (COX-2), при което се образува 15R-хидроксиейкозатетраенова киселина. Под действието на 5-LO тя се превръща до 15-епи-липоксин А4, който по тази причина носи и наименованието задействан от аспирина липоксин (aspirin-triggered lipoxin, ATL). Той има 100 пъти по-висока активност от тази на самия аспирин (Schottelius et al., 2002). Този метаболизъм обяснява защо аспиринът и омега-3 мастните киселини, респективно SPM, усилват значително ефектите си, особено у жените след менопаузата, където това взаимодействие е усилено по генетични причини (1). Високите нива на LxA4 се свързват с повишена толерантност на астматиците към аспирин, който обикновено увеличава риска от бронхоспазъм при тези пациенти (3).

Епи-липоксини се образуват и под действие на холестерол-понижаващите лекарства от групата на статините (1).

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА ЛИПОКСИНИТЕ

Липоксините проявяват имуномодулиращ и противовъзпалителен ефект (1). Те регулират компоненти както на вродения, така и на придобития имунитет, включително неутрофили, макрофаги, Т- и B-клетки. Модулиращият ефект обхваща транскрипционни фактори като NF-κB, активаторния фактор-1, свързващият протеин-1 за фактор 1A, регулиран от невроналния растежен фактор, и пероксизомалния пролифератор-активирания рецептор-гама (PPAR-γ). Чрез тези сигнални молекули липоксините повлияват активността на редица гени, имащи отношение към прекратяване на възпалителните реакции. При жените е установено изразено антиостеопоротично действие на липоксините поради взаимодействието им с естрогеновите рецептори – което обяснява донякъде благоприятния ефект и на омега-3 мастните киселини (растителни, морски, водораслови) при това състояние.

Липоксините и епи-липоксините оказват противовъзпалителните си ефекти и по рецепторен път, като се свързват с един G-протеин куплиран рецепторен комплекс, състоящ се от липоксин А4-рецептор и формил пептиден рецептор (ALX/FPR2). Те също така имат афинитет към G-протеин куплирания рецептор GRP 32, арилвъглеводородния рецептор (AHR), естрогеновия (ER) и цистеинил левкотриеновия рецептор (CLR) (1). Свързването с ALX/FPR2 води до интернализация – пренасяне на сигналните реакции за прекратяване на възпалението към вътрешността на клетките (близо до ядрата им), което задейства „резолвирането“ в рамките на секунди до минути (1) – ефект, значително по-бърз от този на повечето лекарства. Липоксините също така усилват миграцията на неутрофилите към местата на възпаление чрез увеличаване на вътреклетъчното им съдържание на калциеви йони, и потискат активността на провъзпалителния интерлевкин IL-8.

Липоксините имат висока бионаличност, ефективност и безопасност, ниска инхибираща концентрация (IC) и минимално въздействие върху стомашно-чревния тракт и бронхите (за разлика от аспирина, при липоксините рискът от бронхоспазъм е минимален). Също така, те не нарушават гломерулната филтрация в бъбреците. Доказано е антифибротичното (намаляващо разрастването на съединителната тъкан след увреждане на органите) и про-миелопролиферативното (усилващо кръвотворната функция на костния мозък) действие на липоксините.

РЕЗОЛВИНИ

Резолвините са следващата група специализирани про-резолвиращи медиатори, които се образуват в организма от двете главни омега-3 маслени киселини – ейкозапентаеновата (EPA) и докозахексаеновата (DHA) киселини, а също и от два метаболита на DHA – oсбондовата киселина (която е омега-6 мастна киселина), и клупонодонова киселина (с омега-3 структура). Съответно, различаваме:

Резолвини от D-серия (RvDs) – производни на DHA, съдържат в основната си верига 22 въглеродни атома, три хидроксилни -OH групи (някои техни метаболити са с по две -OH групи) и имат шест ненаситени (двойни) C=C връзки. Включват 6 представителя: RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, и RvD6.  Образуват се в много тъкани и органи при първоначaлното преобразуване на DHA до 7S-хидроперокси-DHA и 4-хидроперокси-DHA под действието на 15-липоксигеназа (ALOX15 или ALOX15B). След това, тези метаболити се преобразуват от ензима ALOX5 до своите 17-хидроперокси производни и накрая до D-резолвини в серия от различни ензимни и неензимни реакции (4).

Резолвини от Е-серия (RvEs) – производни на EPA, съдържат 20 въглеродни атома и пет ненаситени C=C връзки в молекулите си. Известни са четири RvEs – RvE1, RvE2, RvE3 и RvE4. Първият от тях има три хидроксилни групи, а молекулите на другите три са с по две -OH групи. Синтезират се в различни клетки: резолвин Е1 се генерира в неутрофилите и съдовите ендотелни клетки, особено в условията на понижено кислородно снабдяване (хипоксия). Резолвин Е2 е характерен за полиморфноядрените неутрофили (PMN), като регулира придвижването и фагоцитарната активност на този вид левкоцити. Резолвин Е3 се произвежда от еозинофилите, М2 макрофагите и микроглиалните клетки, а RvE4 e предимно макрофагеален и неутрофилен резолвин. Всички Е-резолвини се получават от EPA под действието на ензимите от липоксигеназната фамилия - 5-липоксигеназа (E1, E2), 12/15-липоксигеназа (E3) или 15- и после 5-липоксигеназа в двустепенна реакция.

Резолвини от Т-серия. Получават се от един метаболит на DHA, който е известен като клупанодонова киселина или (n-3) докозапентаенова киселина (DPAn-3), под действието на лекарства като аспирин или аторвастатин (за понижаване на холестерола). Тези лекарства активират ензима циклооксигеназа-2 да генерира 13S-хидропероксиклупанодонова киселина, която в неутрофилите се превръща в четири изомерни T-резолвина – RvT1, RvT2, RvT3 и RvT4. Подобно на другите серии резолвини, и Т-групата имат противовъзпалително и имуномодулиращо действие и участват във възстановяване на тъканната хомеостаза.

Резолвините са серия от ендогенни липидни метаболити, които потискат левкоцитната инфилтрация, усилват фагоцитозата в макрофагите, потискат експресията на провъзпалителни цитокини и облекчават възпалителната болка (5). Резолюцията (потушаването) на възпалението, която предизвикват, прекратява патологичните процеси в ставите, нервната тъкан, кръвоносните съдове и тъканите, оказвайки благоприятно въздействие в съответните тъкани и органи.

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА РЕЗОЛВИНИТЕ

Резолвините блокират продукцията на провъзпалителните медиатори и регулират придвижването на левкоцитите към възпалените области, и също така намаляват натоварването на мукозната лигавица с неутрофили. Те ограничават миграцията и инфилтрацията на полиморфноядрените левкоцити в съдовия ендотел (6). В животински модели резолвините са показали ускоряване регенерацията на тъканите при перитонит, колит, астма, синдром на сухото око и периодонтит (6).

През 2010 г. екипът на Z.Z. Xu  (7) тества два различни резолвина (RvD1 и RvD2) срещу възпалителната болка у мишки, и установява, че и двете субстанции са ефективни – както по централни, така и по периферни механизми. Централният път включва взаимодействие с хемериновия рецептор-23 (рецептор-подобен хемокин 1), който е G-протеин-куплиран рецептор за резолвините в дорзалните рога на гръбначния мозък. Периферният път включва взаимодействие с капсаициновия рецептор (TRPV1). Блокирането на действието на TNF-α и на екстрацелуларната сигнал-регулирана киназа (ERK) са други противовъзпалителни механизми на резолвините. Както може да се предположи от това, че SPM се образуват само в хода на възпалението, за да го ограничават, изследването показва, че действието им е най-силно при хроничната болка, а не са подходящи като превенция на остро травматично възпаление или болков сигнал (освен при интратекално инжектиране -  директно в гръбначномозъчната течност).

ПРОТЕКТИНИ (НЕВРОПРОТЕКТИНИ)

Протектините (наричани невропротектини, когато се генерират в нервните клетки), са третата основна група специализирани про-резолвинови медиатори. Те се биосинтезират от докозахексаеновата киселина (DHA) с участието на ензима 15-липоксигеназа, на чернодробните цитохром P-450 оксидази (CYP450) или на циклооксигеназа-2, която е подложена на действието на аспирин. Съществуват и n-3 DPA протектини (съответно невропротектини), които се образуват от изомери на докозапентаеновата киселина, подобно на T-серията резолвини – обозначават се като PD1n-3DPA и PD2n-3DPA. Протектините са няколко вида: протектин 1 (PD1), съответно невропротектин 1 (NPD1), протектин 2 (PD2, NPD2), протектин DX (PDX), 17-епи-PD1 (образува се в присъствието на аспирин).  Те са изградени от 22-атомен въглероден скелет, две хидроксилни групи и 5 или 6 двойни връзки. Протектин D1 e описан детайлно през 2005 г (Ariel et al., 2005).

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА ПРОТЕКТИНИТЕ, СЪОТВЕТНО НЕВРОПРОТЕКТИНИТЕ

Протектините, както подсказва името им, участват в защитата на организма от бактериални и вирусни инфекции, като усилват директното унищожаване на микробите и разчистването на отломките им (10). Протектин D1 също така участва в протекцията на нервната тъкан от оксидативния стрес чрез модулиране фосфорилирането на сигнални молекули по пътищата с участието на протеин киназа B (Akt), mTOR и p70S6K (рибозомалния протеин S6 киназа бета-1), които осигуряват цитопротекция от свободните радикали. PD1 ограничава силата и продължителността на острата фаза на възпалението. Той инхибира секрецията на туморния некротизиращ фактор (TNF-α) и на интерферон-гама (IFN-γ), потиска активирането на еозинофилите и намалява трансмиграцията на неутрофилите. В нервните и ретиналните клетки, невропротектин D1 потиска индиректно активността на про-апоптотичния, вкарващ невроните в програмирана смърт, protein BAX – чрез активиране на ензима фосфатаза PPA2, която дефосфорилира протеина Bcl-xL, активиращ BAX. Протектините от групата на n-3 DPA имат подобен метаболизъм и начин на действие, като PD1 и PD2, като локализацията и ефектите им са предимно в стомашно-чревния тракт.

Ретинопротективният ефект също така включва потискане на обусловеното от възрастта натрупване на N-ретинилиден-N-ретинилетаноламин (А2Е) – сесквитерпеноиден метаболит, участващ в патогенезата на възрастовата макуларна дегенерация, увеличаване оцеляемостта на ретиналните ганглийни клетки и намалява засегнатата площ от ретината при образуването на нови кръвоносни съдове в нея (неоваскуларизация).

Протектините активират ефероцитозата – процес на разпознаване, „изнасяне и погребване“ на умиращите клетки, чрез засилване активността на фагоцитиращите клетки – главно макрофагите.

В дихателните пътища, протектините потискат дегранулацията на мастоцитите  и отделянето на хистамин, намаляват натоварването на тъканите с еозинофили и облекчават свръхреактивността на бронхиалните пътища, което е по същество антиастматичен ефект.                                                                    

МАРЕЗИНИ

Марезините са четвъртата група специализирани про-резолвиращи медиатори, които се образуват от докозахексаеновата киселина (DHA) под въздействието на 12-липоксигеназата (ALOX-12), или от n-3 DPA с участието на ALOX-12 и други липоксигенази. Наименованието им е съкращение от МАcrophage mediator RESolving INflammation – „медиатор на макрофагите, резолвиращ възпалението“. Различават се марезин-1(MaR1) и марезин-2 (MaR2), 7-епи-MaR1 и два марезин-подобни медиатора (MaR-L1 и MaR-L2), образуващи се под действието на недобре установени ензими от фамилията на цитохром-450 (CYP-450).  Съдържат 22 въглеродни атома, две хидроксилни групи и шест двойни връзки (при n-3-DPA марезините – пет двойни връзки). Отделно съществуват три марезина, производни на n-3 докозапентаеновата киселина, обозначавани като MaR1n-3, MaR2n-3 и MaR3n-3, за първите два от които също е доказана противовъзпалителна активност.

Марезиновите конюгати на тъканното възпаление MCTR1, MCTR2 и MCTR3 също участват в резолюцията на възпалителния процес. Най-силно стимулира фагоцитозата MCTR3, докато MCTR1 най-добре потиска активността на провъзпалителните ейкозаноиди (простагландини) (11).

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА МАРЕЗИНИТЕ

Всички марезини са ендогенни противовъзпалителни агенти, които намаляват оксидативното увреждане във възпалените тъкани. Марезин 1 е също така аналгетичен (обезболяващ) поради свойството му да инхибира ванилоидните TRPV1 и TRPA1 рецептори (Lim JY, 2015; Cerhan CN, 2015).Марезините потискат неутрофилната инфилтрация, усилват ефероцитозата от страна на макрофагите (поглъщане и преработване на мъртви клетки), инхибират провъзпалителната сигнализация с участието на цитокини като ядрения фактор NF-κB, IL-6, TNF-α, IL-1β.  Потискането на NF-κB се осъществява трансмембранно към ядрената област на клетките, чрез въздействие върху G-куплираните рецептори LGR6 и GPR32. За MaR1 е установено също, че подобрява инсулиновата чувствителност . Чрез потискане на провъзпалителните цитокини в дихателните пътища, главно на интерлевкин-6, се предотвратява цитокинната буря и острите пристъпи на астма, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и други респираторни заболявания . Установено е противовъзпалително действие на марезините по отношение на възпалителните чревни заболявания (болест на Крон, улцерозен колит) чрез гореописаните механизми и чрез увеличаване на М2-макрофагеалния фенотип.

Често употребявана комбинация в SPM-хранителните добавки, включително в продукта на Double Wood, е резолвин D5 (RvD5), протектин D5 (10(S), 17(S)-дихидроксидокозахексаенова киселина) и 17(S)-хидроксидокозахексаенова киселина (HDHA), поради допълващите им се механизми на действие, позволяващи употребата на SPM за максимално разнообразие от индикатори.  В конкретния продукт тези отделни медиатори са смесени с общ екстракт от рибени масла, съдържащ и повечето останали видове специализирани про-резолвиращи медиатори (с изключение на аспирин- и статин-индуцираните такива).  

КЛИНИЧНИ И ЛАБОРАТОРНИ ДАННИ

Провеждани и публикувани са няколко клинични проучвания със специализираните  про-резолвинови медиатори, които доказват практическата полза от техния диетичен прием. Сериозни заболявания, протичащи с хронично възпаление, са затлъстяването, метаболитният синдром, захарният диабет (тип 2), ускореното стареене и произтичащите от него заболявания, сърдечно-съдовите и периферните съдови заболявания, възпалителните чревни заболявания (улцерозен колит, болест на Крон), остеоартритът, ревматоидният артрит, онкологичните и практически всички автоимунни заболявания.

Увеличаване плазмените нива на SPМ, нормализиране на имунния отговор и забавяне на коагулацията

В рандомизирано,двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично проучване с доброволци е показало, че диетичният прием на обогатено със SPM рибено масло (RvE, PDn-3DPA, MARn-3DPA) увеличава плазмената продукция и нивата на SPM, увеличава фагоцитозата, модулира генната експресия на периферните кръвни клетки и забавя активацията на тромбоцитите, с което осъществява антиагрегантен ефект (намалява риска от тромбози) (8).

Периферни и централни съдови заболявания

Установено е, че у пациентите с нарушения на периферното кръвообращение тъканните концентрации на SPM са по правило занижени  - по данни на Ciara (2013) нивата на 17-хидроксидокозахексаеновата киселина са снижени повече от 2 пъти (9). Подобно снижение е установено и при затлъстели плъхове, и при пациенти с метаболитен синдром. Резолюцията на възпалителния процес е особено важна за контролиране на заболяванията, протичащи с възпаление в съдовата стена и ендотела – атеросклероза, аневризма, дълбока венозна тромбоза. Тя е водещ фактор за ремоделиране на съдовата стена и функционалното възстановяване на съдовете. Един от важните механизми на това е свързан с изместване фенотипа на макрофагите от М1 към М2 подтип, който е с подчертано противовъзпалителна активност (13). Според лабораторните данни, SPM имат положителен ефект при следните състояния:

• атеросклероза (мишка, заек) – намаляват атеросклеротичното плакообразуване и понижават склонността на плаките към разкъсване;
• артериална лигация и ангиопластика (мишка, плъх) – намаляват образуването на неоинтима, която е причина за вторично стеснение (рестеноза) на артериите;
• миокарден инфаркт (мишка, плъх) – ограничават пораженията и ускоряват възстановяването;
• церебрална исхемия-реперфузия (мишка) – намалено възпаление и смъртност;
• висцерална исхемия-реперфузия (мишка) – намаляват левкоцитната инфилтрация и ограничават бъбречното увреждане;
• аневризма (мишка) – намаляват диаметъра на аортата при съхранена функция;
• исхемия на заден крайник (мишка) – подобряват възстановяването на мускулната функция.

Възпалителни състояния с болков синдром – остеоартрит, ревматиоден артрит, фибромиалгия

Екипът на Bonakdar  и Stagg (9) проследява действието на SPM в дневна доза от шест капсули (3000 мг) за 4 седмици, последвано от още 4 седмици прием на 8 капсули дневно, върху пациенти с хронични възпалителни заболявания, проявяващи се с хронична болка или фибромиалгия и повишени нива на възпалителните маркери (високочувствителен С-реактивен протеин, hsCRP). В началото на проучването, след четвъртата и след осмата седмица са направени изследвания на кръвните възпалителни биомаркери, клинична оценка, субективна оценка на болката, симптомите и качеството на живот.

В проучването участват 34 пациенти (жени-28, мъже - 6) с артит (ревматоиден или остеоартрит, n=14), хронично възпаление с локализиран болков синдром (n=15), фибромиалгия (n=6) и съпътстващи заболявания (у всички са установени такива) – затлъстяване, метаболитен синдром, хиперлипидемия, артериална хипертония, безсъние, мигрена, рефлукс, хронична умора, хипотиреоидизъм, синдром на Сьогрен, болест на Хашимото и лаймска болест (9).  

След четвъртата седмица на приема, високочувствителният CRP, който е биомаркер на острата фаза на възпалението и на общата възпалителна картина, е понижен у всички средно с 43%, като понижението се е задържало в почти същата степен след осмата седмица на прием. Простагландин Е2 (PGE2) e цитокин, свързан с инициацията на възпалителния процес. Неговите нива са намалени средно с 41% на осмата седмица и са доведени до нормата (200-400 pg/mL). 

Краткият въпросник за оценка на болката (Brief Pain Inventory, BPI) e средство за измерване интензитета  на болката и влиянието ѝ върху качеството на живот и ежедневните функции (настроение, сън, двигателна активност). В конкретното проучване стойността на BPI e понижена с 46% на четвъртата седмица и с 50% - на осмата. Отчетено е понижение при болката в най-тежките ѝ прояви, снижена е честотата на най-леката и на средно дневната сила на болката. Значително е намалено въздействието на болката върху общата активност, настроението, способността за ходене, нормалната работоспособност, възможността и желанието за комуникация, съня и удовлетвореността от живота.   

По друга система за оценка на симптомите, Health Symptoms Questionnaire (HSQ) – Въпросник за здравните симптоми, след 4-седмичен прием на SPM средният резултат е понижен от 56.4 до 33.5, с допълнително снижение до 30.5 след осмата седмица на приема. Снижението идва от подобрените показатели на мускулната и ставната болка, емоционалното състояние, главоболието, общата енергичност и емоционалното състояние. Същите пациенти са обследвани и по QQL-скалата на Американската асоциация за хроничната болка, и показателят по нея е повишен от 7.8 (работоспособност по няколко часа дневно, активност по 5 непрекъснати часа, възможност за планиране на прости активности през уикендите) до 8.8 (работоспособност минимум 6 часа дневно, наличие на енергия за едно вечерно събитие през работната седмица, активност през уикендите) (9).

Респираторни заболявания – астма, ХОББ, кистична фиброза

Добре установено е, че при възпалителните респираторни заболявания се наблюдава дисрегулация на специализираните про-резолвиращи медиатори, както и на отделянето на цитокини и на имунния отговор като цяло. Явлението се наблюдава при бронхиалната астма, хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), вирусните и бактериалните инфекции, автоимунните заболявания като муковисцидоза (кистична фиброза), а също и при онкологичните заболявания на белите дробове. SPM регулират неутрофилната инфилтрация, намаляват рязкото отделяне на провъзпалителни цитокини и хемокини и стабилизират мастоцитите, задържайки хистаминовата реакция. Разчистването на апоптотичните (загиващите) неутрофили от макрофагите спомага за възвръщане на тъканната хомеостаза (M. G. Duvall, B.D. Levy, 2015). Тези механизми са предпоставка за благоприятния имуномодулиращ ефект на омега-3 мастните киселини от диетата върху респираторната система. Рецепторите за SPM в бронхиалната лигавица са от групата на G-протеин-куплирания тип и се обозначават като ALX/FRP2 рецептори. Те се намират още върху макрофагите, еозинофилите, лимфоидните клетки от тип 2 на вродения имунитет (ILC2) (14). Свързването на SPM с рецепторите отключва каскада от сложни биохимични реакции, водеща до намаляване миграцията и активацията на неутрофилите и до блокиране на „цитокинната буря” в дихателния епител.

Протектин D1 е главният SPM, от който зависи овладяването на алергичната реакция у астматиците. Той потиска експресията на 15-липоксигеназата и намалява отделянето на провокиращи пристъпите левкотриени, подобно на лекарствата от групата на „лукастите“ – левкотриеновите антагонисти като монтелукаст и зафирлукаст.

При ХОББ противовъзпалителното действие се дължи главно на липоксин А4 и на резолвините (14), които противодействат на серумния амилоид А (SAA) . високите нива на който предизвикват възпаление, устойчиво на лечение с кортикостероиди. Резолвините от своя страна намаляват образуването на водороден пероксид и радикалите му под действието на цигарения дим у тежките пушачи с ХОББ.

Муковисцидозата (кистичната фиброза) е унаследено, прогресиращо заболяване на дихателната система, при което е нарушена секрецията на хлоридни йони в алвеоларния епител, при което не работи добре механизмът на мукоцилиарния клирънс (разчистване на секретите от ресничките в бронхиалното дърво) – дробовете се задръстват със слуз, която само частично може да се елиминира с помощта на някои лекарства. Липоксин А4 и резолвин D1 подобряват хидратацията на лигавицата, предотвратяват слепването на алвеолите и спомагат за възстановяване очистителната способност на ресничестия епител.

Дерматологични заболявания и противостарееща грижа за кожата

Систематичен обзор на данните от 57 публикации, свързани с приложението на SPM при различни дерматози (26 псориазис, 24 атопичен дерматит и 7 - акне) (15) показва, че медиаторите нормализират имунния отговор, ускоряват възстановяването на увредения епител, подобряват бариерната функция на кожата и поддържат устойчивостта към дерматопатогените. Тези ефекти се извършват и в кожата на здрави лица (с кожни „несъвършенства“), поради което интересът към SPM за поддържане добрия вид на кожата непрекъснато нараства.

Спортна и физическа активност

В последните години нараства както любителският, така и професионалният интерес към SPM в спортната медицина и практика. Доказано е (16), че интензивната физическа активност намалява сърдечно-съдовия риск и смъртността от кардиологични заболявания, като една от причините за това са про-резолвиращите медиатори. Четириседмичните физически занимания увеличават значително съотношението на прорезолвиращите медиатори като резолвин Е1 към провъзпалителните (левкотриен В4). В макрофагите се наблюдава засилен митохондриален метаболизъм и генериране на енергия с участието на RvD1, RvD2, RvE1, MaR1. Липидните медиатори, образувани с участието на 5-липоксигеназата, активират AMPK (аденозин монофосфат протеин киназа), с което усилват митохондриалното дишане на макрофагите и подобряват фагоцитиращата им активност (16). Предстои да се направят конкретни проучвания, изясняващи практическата полза от SPM при различните видове спорт.

Системен лупус еритематозус

Предклинични данни (17) показват, че нивата на резолвин D1 са силно занижени при автоимунното нарушение системен лупус еритематозус (с народното име вълчанка), и че приемът на RvD1 с диетата може да спомогне за облекчаване на  възпалението и автоимунния отговор.

Инфекции с Escherichia coli и Staphylococcus aureus

В експериментален модел на интраперитонеална инфекция с Escherichia coli у мишки е доказано, че приемът на резолвин D1 и резолвин D5 намаляват бактериалните титри в кръвта и ексудатите, понижават предизвиканата от  ешерихията хипотермия и увеличават преживяемостта на животните. В полиморфноядре-ните неутрофили и в макрофагите, RvD1, RvD5 и протектин D1 директно засилват фагоцитозата на E. coli и даунрегулират гените за TNF-α и NF-κB. Съчетанието на RvD1 и антибиотика ципрофлоксацин ускорява резолюцията и скъсява периода на боледуване. Установено е също така, че SPM ускорява елиминирането на Staphylococcus aureus при кожни инфекции под действието на антибиотика ванкомицин (12).

Марезин-подобните специализирани про-резолвиращи медиатори доказано повишават активността на антибиотика карбеницилин срещу Грам-позитивни и Грам-негативни патогени в инфектирани рани от изгаряния – S. aureus, P.aeruginosa, E. coli и др. (Thamischelvan et al., 2024).

БЕЗОПАСНОСТ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Специализираните про-резолвиращи медиатори се понасят отлично от повечето потребители и имат почти същия профил на безопасност като този на омега-3 мастните киселини от рибен, водораслов или растителен произход. Сериозни странични реакции към тях не се наблюдават, главно заради ниските им ефективни дози, но все пак прояви на стомашен дискомфорт или алергични реакции са възможни. Обикновено не се препоръчват на деца под 18 години, бременни жени и кърмачки поради недостатъчното им изследване върху тези популации. Няма специфични противопоказания за SPM, но при автоимунни, онкологични и респираторни заболявания (особено при муковисцидоза) е добре те да се прилагат само след консултация със съответните специалисти.

КНИГОПИС

1. Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N. Lipoxins: nature's way to resolve inflammation. J Inflamm Res. 2015 Sep 30;8:181-92. doi: 10.2147/JIR.S90380.
2. Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 Sep;81(17):5335-9. 
3. Lawrence, Glen D. The fats of life – Essential fatty acids in health and disease. Rutgers University Press, 2010.
4. Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD. Lipid mediators in the resolution of inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Oct 30;7(2):a016311.
5. Liu, C.; Fan, D.; Lei, Q.; Lu, A.; He, X. Roles of Resolvins in Chronic Inflammatory Response. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14883. https://doi.org/10.3390/ijms232314883
6. Sommer C, Birklein F. Resolvins and inflammatory pain. F1000 Med Rep. 2011;3:19. doi: 10.3410/M3-19.
7. Xu ZZ, Zhang L, Liu T, Park JY, Berta T, Yang R, Serhan CN, Ji RR. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat Med. 2010 May;16(5):592-7, 1p following 597.
8. Patricia R. Souza et al. Enriched Marine Oil Supplements Increase Peripheral Blood Specialized Pro-Resolving Mediators Concentrations and Reprogram Host Immune Responses: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study Circulation Research, Vol. 126, Number 1, 12 Dec 2019.
9. https://www.metagenicsinstitute.com/wp-content/uploads/2018/02/AANP_2016_Showreel_Jennifer_Stagg.pdf
10.  Hansen, TV, Serhan, C.N. Protectins: Their biosynthesis, metabolism and structure-functions. Biochemical pharmacology, Vol. 206, December 2022, 115330.
11. Tang S, Wan M, Huang W, Stanton RC, Xu Y. Maresins: Specialized Proresolving Lipid Mediators and Their Potential Role in Inflammatory-Related Diseases. Mediators Inflamm. 2018 Feb 20;2018:2380319.
12. Chiang N, Fredman G, Bäckhed F, Oh SF, Vickery T, Schmidt BA, Serhan CN. Infection regulates pro-resolving mediators that lower antibiotic requirements. Nature. 2012 Apr 25;484(7395):524-8. doi: 10.1038/nature11042.
13. Michael S. Conte et al. Pro-resolving lipid mediators in vascular disease. J. Clin. Invest. 2018, Vol. 128, Issue 9: 3727-3735.
14. Angel Ortega et al. Specialized pro-resolving lipid mediators in pulmonary diseases: Molecular targets and implications. Molecules 2025, 30  (10), 2212.
15. Biełach-Bazyluk, A.; Jakubowicz-Zalewska, O.; Myśliwiec, H.; Flisiak, I. Specialized Pro-Resolving Lipid Mediators and Dietary Omega-3/6 Fatty Acids in Selected Inflammatory Skin Diseases: A Systematic Review. Antioxidants 2026, 15, 9.
16. E.P. Calderinet al. Exercise-induced specialized proresolving mediators stimulate AMPK phosphorylation to promote mitochondrial respiration in macrophages. Molecular Metabolism, Vol. 66, December 2022, 101637.
17. Navarini L. et al. Role of the Specialized Proresolving Mediator Resolvin D1 in Systemic Lupus Erythematosus: Preliminary Results. J Immunol Res. 2018 Oct 21;2018:5264195. doi: 10.1155/2018/5264195.