Колагенови продукти и дерматологични нарушения при терапия с GLP-1 агонисти

Откриването на този обещаващ клас антидиабетни медикаменти – агонистите на рецепторите за глюкагоноподобния пептид-1 (GLP-1 RA), бележи нов етап в лечението на неинсулиновия захарен диабет (тип 2) и предразполагащите към него състояния – инсулинова резистентост, затлъстяване и метаболитен синдром. След въвеждането на първия представител от групата – екзенатида (Byetta, Bydureon) през 2005 г., следва серия от нови GLP-1 RA – лираглутид (Victoza – за диабет, Saxenda – при затлъстяване) през 2010, албиглутид (Tanzeum, 2014), дулаглутид (Trulicity, 2014), ликсизенатид (Adlyxin/Lixumia, 2016), семаглутид (Ozempic и Rybelsus за диабет, Wegowy при затлъстяване, 2017) и последният засега тирзепатид (Mounjaro за диабет, Zepbound при затлъстяване, 2022 – двоен агонист на GLP-1-R и на рецепторите за стомашния инхибиторен полипепид GIP). Повечето от тези медикаменти се прилагат като подкожни шприц-инжекции, но някои от тях се предлагат и в таблетни форми, например Rybelsus. Начинът на действие на GLP-1 рецепторните агонисти предполага изменения в структурата на кожния колаген и на дермата като цяло, което ще го изясним в по-голям детайл.

NB! Всички GLP-1 агонисти се отпускат в аптеките по лекарско предписание и не са предназначени за самолечение, независимо дали пациентите имат диабет, или не!

ГЛЮКАГОНОПОДОБЕН ПЕПТИД-1 (GLP-1)

Глюкагоноподобният пептид 1 (glucagon-like peptide-1) e пептиден хормон, секретиран от ентероендокринните чревни L-клетки, намиращи се в тънкото и дебелото черво, и в по-малка степен – в дванадесетопръстника и йеюнума, а също и в някои неврони на nucleus solitarius в основата на главния мозък, след нахранване. Образува се чрез отцепване на 7 аминокиселинни (AK) остатъка от молекулата на проглюкагона и съдържа 31 АК в молекулата си. GLP-1 има функцията на инкретин – хормон, понижаващ нивата на кръвната захар чрез стимулиране на инсулиновата секреция и потискане отделянето на глюкагон. Наред с това, GLP-1 забавя изпразването на стомаха, потиска усвояването на хранителните вещества, увеличава диурезата и натриурезата (изхвърлянето на излишния натрий с урината), модулира пролиферацията на панкреатичните бета-клетки (инсулин-продуциращите). Също така GLP-1 има невро- и кардиопротективен ефект, понижава възпалението и потиска апоптозата в здравите неврони, подобрява паметта и способността за запаметяване и увеличава вкусовата наслада и удовлетворението от храната (1).

РЕЦЕПТОРИ ЗА GLP-1 И ОСОБЕНОСТИ НА АГОНИСТИТЕ ИМ

Рецепторите за GLP-1 (GLP-1R) са G-протеин куплирани трансмембранни рецептори със седем алфа-спирални трансмембранни домейни, откриваеми върху бета-клетките на панкреаса и в определени области на главния мозък. Имат един извънклетъчен домен, свързващ C-терминала на GLP-1, и един трансмембранен, свързващ N-терминала му. Ендогенните, произвеждани от организма, агонисти на GLP-1R, са GLP-1 и глюкагонът, а екзогенни са посочените медикаменти плюс още някои, предимно експериментални, съединения. Семаглутидът притежава 94% идентичност на аминокиселинната последователност с тази на човешкия GLP-1 и поради това се свързва със съответните рецептори, осъществявайки всички естествени ефекти на GLP-1. ЗА разлика от GLP-1, който търпи деградация от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) и поради това има кратък полуживот в организма, семаглутидът не е чувствителен към действието на този ензим и не се разгражда от него, което определя дълготрайния му ефект.

РОЛЯ НА GLP-1 АГОНИСТИТЕ В КОНТРОЛА НА ТЕЛЕСНОТО ТЕГЛО И НЕПРЯКОТО ИМ ВЪЗДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ СЪСТОЯНИЕТО НА КОЖАТА

Клиничната ефективност на семаглутида и аналозите му за понижение на теглото е доказана в редица проучвания (2), на които няма да се спираме тук в подробности. Като обобщение може да се вземат резултатите от едно контролирано клинично проучване, според което еднократният седмичен прием на 2.4 мг семаглутид за 68 седмици е довел до средно понижение на телесното тегло с 14.9% спрямо 2.4% за плацебо, като при 86% от всички участници понижението в теглото е с повече от 5% (3). Семаглутидът удължава усещането за ситост, понижава апетита и контролира рязкото желание за мазни, богати на калории храни.

 Логично е да се очаква, че дори без да съществуват специфични нежелани ефекти на семаглутида и другите GLP-1 агонисти по отношение на кожата и съдържащите се в нея колаген и еластин, значителното понижаване на теглото в сравнително бързи срокове неминуемо се отразява на състоянието на кожата – отпускане на кожата („торбички“) и бръчки на лицето.  Публикация на Харвардския университет от 2024 година описва налагането на „Ozempic face“ като жаргонен термин за този ефект на GLP-1 агонистите, като авторът уточнява, че все пак той може да се появи при всяко рязко отслабване, независимо дали са използвани лекарства, или не. Ако понижението на теглото е бавно и постепенно, повечето от тези симптоми могат да не се проявят или да се изявят слабо. „Оземпиковото лице“ се характеризира със следните симптоми:

• удълбочен, „хлътнал“ вид на лицето като цяло;
• промени в размера на устните, бузите и брадичката;
• дълбоки бръчки и очи, които сякаш са вдлъбнати навътре в лицевия череп;
• отпуснати бузи  и кожа около долната челюст и шията (4).

Тежките поражения, предизвикани от много рязкото отслабване, могат да се коригират с пластична хирургия. Умерено сериозните и по-леките нарушения се поддават добре на хранителни добавки, съдържащи хидролизиран или интактен колаген от тип I (или комбинация от типовете I и III, които обикновено се срещат заедно в дермалните структури). Както е известно, колагенът по маса съставлява около 75% от кожата при човека.

СОБСТВЕН ХИПОГЛИКЕМИЧЕН ЕФЕКТ НА КОЛАГЕНОВИТЕ ПРОДУКТИ

Паралелно с изучаването на колагеновите ефекти върху кожата при лечение с GLP-1, е установено, че самият колаген проявява хипогликемични ефекти, които могат да допринесат за по-добър гликемичен контрол у пациентите с диабет или инсулинова резистентност. При мишки е установено, че пероралният прием на хидролизиран колаген потиска гликемичния отговор по време на оралния и интраперитонеалния глюкозотолерантен тест (съответно OGTT и IPGTT), като естествено ефектите при IPGTT са по-слаби в сравнение с тези при OGTT. Предварителното третиране на мишките с антагонист на GLP-1R (екзендин 9-39) неутрализира хипогликемичния ефект на колагена, но само ако е даден заедно с приема на глюкоза. Приемът на колагенов хидролизат 45 минути преди натоварването с глюкоза усилва глюкозо-индуцираното отделяне на инсулин – ефект, който не отпада дори при третирането с антагониста на GLP-1R (5). Приемът на колаген следователно има двойна полза при лекуваните с GLP-1RA – подобрява глюкозния толеранс и помага за предотвратяване на страничните ефекти върху кожата („оземпиковото лице“).  

Двойно-сляпо рандомизирано клинично проучване (7) показва, че колагеновите пептиди имат потискащо действие върху ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) – също като лекарствата от групата на „глиптините“ – ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и линаглиптин, но без характерните за тях странични ефекти. Ензимът DPP-4 е този, който разгражда ендогенния GLP-1 и намалява хипогликемичния му ефект. Дневният прием на 5 г колагенови пептиди за три месеца води до значително понижение в нивата на препрандиалната глюкоза (преди нахранване) и на нивата на гликирания хемоглобин (Hb1Ac). Инсулиновата чувствителност, измерена по индекса HOMA-IR, също е подобрена в значима степен. Следователно, колагеновите пептиди са ценно допълнение към терапията с GLP-1 рецепторни агонисти, а не само средство за преодоляване на последиците за кожата от употребата им.

GLP-1 АГОНИСТИ, РЯЗКО ОТСЛАБВАНЕ И СВЪРЗАНИТЕ С НЕГО КОЖНИ ПРОБЛЕМИ ИЗВЪН ОБЛАСТТА НА ЛИЦЕТО

Бързата загуба на подкожна мазнина се отразява не само на кожата на лицето – въпреки че там резултатът е най-осезаем. В последните години се спряга и терминът „оземпиково дупе“ (Ozempic butt) – отпускане на кожата, сухота и неравности по кожната повърхност, наподобяващи тези при целулита. Както и при случая с лицевата кожа, не лекарството е директен причинител на състоянието. Проучване от 2015 показва, че у хората с тежко затлъстяване и бърза загуба на тегло отслабва откъм механична здравина и естетичен вид поради изтъняването и намаляването на здравината на колагеновите фибри и увреждане на еластичната мрежа в дермата (6). У пациентите от „болестно затлъстялата“ група – с над 30% тлъстини или с 50% наднормено тегло, претърпели оперативна намеса и постигнали трайно понижение на теглото, задържало се 6 месеца, е установено, че епидермисът е подчертано изтънен, с ясно изразени различия в дебелината, нагъване и гофриране. Кератиновият слой е компенсаторно удебелен, с усилване на вакуолизацията, значително количество кератин епидермиса и руптури на грануларния слой – хематоксилиновото и еозиновото оцветяване показват наличието на атипични кератиноцити. Нормалните фино разклонени колагенови снопове в папиларния слой на дермата е силно нарушен – в дадени негови области изобщо липсват колагенови фибри. Образната диагностика показва средна плътност на папиларния колаген от 56.41% спрямо нормата, а при ретикуларния слой на дермата тя е 68.72%. при болестно затлъстелите пациенти.

Еластиновите фибри също са увредени при рязкото снижение на теглото – в папиларната дерма почти не се наблюдават елауниновите фибри; окситалановите перпендикулярни фибри също почти липсват. Въпреки това се наблюдава натрупване на еластин без организирането му в съответните влакна (еластоза). Тези промени се наблюдават главно при рязко отслабващите пациенти, докато при тежко затлъстелите, но неотслабващи пациенти, структурата на дермата е почти същата като тази на лицата с нормално тегло (6).

Разбира се, наред с колагеновите добавки, можем да помогнем на организма си да засили собствената си колагенова продукция чрез приема на антиоксидантни храни и добавки, богати на витамин С, аминокиселини и антиоксиданти – горски плодове, цитруси, листни зеленчуци и екстрактите от тях. Приемът на хиалуронова киселина задържа водните молекули в кожата и подобрява хидратацията ѝ, но е важен и приемът на оптимално количество вода, особено през горещите летни дни.

TOTAL BODY MARINE COLLAGEN С ХИАЛУРОНОВА КИСЕЛИНА, ГЛУТАМИН И БИОТИН  – ОПТИМАЛЕН КОЛАГЕНОВ ПРОДУКТ ПРИ ТЕРАПИЯ С GLP-1 РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ

Сред многообразието от колаген-съдържащи хранителни добавки, най-добър ефект срещу кожните нарушения при терапията със семаглутид и аналозите му имат колагеновите пептиди, образувани при хидролизирането на колаген от тип I – може да бъде както рибен, така и говежди колаген. За рибните колагенови пептиди засега има повече данни за хипогликемичния и регенериращия кожната структура ефект (7). Удачно е съчетанието им с хиалуроновата киселина и еластиновите хидролизати, които допринасят за по-бързата регенерация на дермата. Допълнителна полза за ставите и мускулите, продължително подлагани на механичния стрес от високото тегло, имат включените аминокиселини L-триптофан и L-глутамин, а също и универсалният антиоксидант витамин С, който намалява оксидативния стрес в кожата и стабилизира структурата на новоформираните колагенови снопове в дермата.

РОЛЯ НА ХИАЛУРОНОВАТА КИСЕЛИНА

Известно е, че ендогенният глюкагоноподобен пептид (GLP-1) стимулира биосинтеза на хиалуроновата киселина, която е натурален овлажнител и хидратиращо средство за кожата. Въпреки това, употребата на лекарства с GLP-1 рецепторен агонизъм (като семаглутид) причинява толкова бърза редукция на телесното тегло, че този биосинтез често се оказва недостатъчен, и кожата остава суха и отпусната въпреки стимулацията му. В този смисъл, изборът на оптимален колагенов продукт може да се направи въз основа на това, дали продуктът съдържа и хиалуронова киселина, наред с колагеновите пептиди, за да компенсира увеличената нужда от кожна хидратация.

РОЛЯ НА L-ГЛУТАМИНА

L-глутаминът е протеиногенна аминокиселина, която е нормална част от диетата, но е включена в състава на протеините от храната, откъдето рядко приемаме по-голямо количество. Включването на L-глутамин в колагеновите съставки увеличава ефективността им, понеже тази аминокиселина неутрализира свободните радикали, участващи в увреждането на колагеновите влакна, а също така тя стимулира биосинтеза на колаген във фибробластите. Метаболитите на L-глутамина – глутамат и пиролин-5-карбоксилат (P5C), активират ензима пролидаза, който ускорява отцепването на аминокиселините пролин и хидроксипролин от различни протеини, а те от своя страна засилват скоростта на колагеновия биосинтез (8). Също така, L-глутаминът противодейства на фотостареенето на кожата чрез антиоксидантни механизми в дермата

РОЛЯ НА БИОТИНА И ВИТАМИН С

Биотинът е добре известен витамин (B7) с укрепващо въздействие върху кожата, косата и ноктите. Той също така участва в регулацията на липидния и въглехидратния механизъм, и може да помогне с контрола на кръвната захар при диабетиците, а при затлъстяване помага за ускореното разграждане на мазнините. С участието на биотина се регулира отделянето на себум от кожните мастни жлези, което е важно негово свойство в процеса на бързо отслабване – помага за предпазване на кожата от изсушаване и увреждане поради дехидратацията ѝ.

 Витамин С (аскорбинова киселина) укрепва структурата на колагеновите влакна чрез увеличаване степента им на хидроксилиране – самата буква C, с която се означава, произлиза от Collagen. Той предотвратява и авто-инактивацията на два важни ензима в колагеновия биосинтез – лизил- и пролил хидроксилазите.  Поддържането на здрава съединителна тъкан и потискане на оксидативното ѝ увреждане са сред основните функции на този витамин, и необходимите за това количества не са особено високи – включените в състава Total Body Marine Collagen 60 мг в дневна доза са достатъчни за този му ефект.

ЛИТЕРАТУРА