Куркума и алфа-липоева киселина - роля в ренопротекцията и ползи за бъбреците

Бъбреците са един от най-добре кръвоснабдените органи в човешкото тяло, при това с изключително фина паренхимна структура. При това, през тях циркулират приблизително 150 литра първична урина, в която се намират разтворени всевъзможни полезни и отпадни продукти на обмяната, бактериални токсини, ксенобиотици и техните метаболити – практически всякакви химични вещества. Погледнато от външната страна (за нас тя изглежда вътрешна, понеже затваря обемна фуниевидна кухина - бъбречното легенче), епителят на бъбреците също е изложен на бактерии, гъби, протозои, лекарства, токсини, дори твърди частици (камъчета и песъчинки), което също допринася за увреждането на по-дълбоките паренхимни слоеве от клетки поради нарушената пропускливост на епителя.

Увреждането на бъбреците e до известна степен обратимо, но когато е много силно или продължи дълго време, може да прерасте в  бъбречна недостатъчност, която  може да бъде остра и хронична. Острата настъпва бързо, в рамките на няколко дни, и се причинява от нарушено кръвоснабдяване, токсично увреждане, ракови и автоимунни заболявания или запушване на пикочопроводите, при което отпадъците, натрупани в урината, не могат да напуснат организма. Хроничната бъбречна недостатъчност (ХБН) може да се развие в резултат на захарен диабет, високо кръвно налягане, висок холестерол, инфекции, гломерулонефрит, прием на нефротоксични лекарства, поликистозни бъбреци и т.н.

Много лекарства увреждат бъбреците, дори и в нормалните си дози, и не непременно след продължителен прием. Някои от тях, заедно с вида увреждане, което причиняват, са (1):

• радиоконтрастни средства, калциневринови инхибитори, ангиотензинови инхибитори, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), интерлевкин-2, ангиотензинови рецепторни блокери – променят хемодинамиката и запушват микрокръвоносните съдове;
• аминогликозиди, амфотерицин, цисплатин, радиоконтрастни средства, тетрациклини, цефалоспорини, пентамидини, цидофовир, золедронат – остра тубуларна некроза (от метаболитите им);
• статини, алкохол, барбитурати, диазепам – остра тубуларна некроза (от разпадни продукти на мускулната тъкан);
• хинин, хинидин, сулфонамиди, хидралазин, триамтерен, нитрофурантоин - остра тубуларна некроза (от хемоглобин);
• пеницилини, тиазиди, рифампицин, алопуринол, фуроземид, НСПВС, ципрофлоксацин, бевацизумаб, омепразол – алергичен интерстициален нефрит;
• манитол, имуноглобулини, декстрани и други плазмозаместители – осмотична нефроза;
• НСПВС – папиларна некроза;
• ацикловир, метотрексат, сулфонамиди, индинавир, фоскарнет, ганцикловир – обструкция (интратубулна преципитация);
• метизергид, ерготамин, метилдопа, хидралазин – обструкция след нивото на бъбреците (в уретерите);
• митомицин, ерготамин, бевацизумаб, гемцитабин – тромботична микроангиопатия.

Става ясно, че огромен брой заболявания и токсикологични агенти налагат мерки за защита на бъбреците, обединени под сборния термин ренопротекция (син. нефропротекция). Много природни и синтетични средства имат свойствата на ренопротектори, като тук ще се спрем на две от най-ефективните, които са съответно безопасни и достъпни без лекарско предписание. Това са куркумата, съответно екстрактите от нея с богато съдържание на куркумин, и алфа-липоевата киселина.

КУРКУМА (КУРКУМИН)

Главните биоактивни компоненти на корените от куркума (Curcuma longa)  – фенолните съединения от групата на куркуминоидите, са представени от диферулоилметана, известен като куркумин , и повечето стандартизирани/концентрирани екстракти от куркума са с високо куркуминово съдържание. Известни са антиоксидантният, противовъзпалителният, невро- и хетапопротективният, антимутагенният, противотуморният, антимикробният, холестероло- и липидоснижаващият и антидиабетният ефект на куркумина. Предпазното му действие спрямо бъбреците също е предмет на задълбочен научен и клиничен интерес. До голяма степен то има антиоксидантна същност, която се състои от два ефекта – директно неутрализиране на свободни радикали и активиране на антиоксидантни реакции с участието на ензими, глутатион, витамин С,  и други редокс системи.

В различни клинични и лабораторни проучвания са доказани ренопротективните ефекти на куркумина срещу диабетната нефропатия, хроничната бъбречна недостатъчност, исхемично-реперфузионно въздействие, както и срещу нефротоксичност от страна на гентамицин, адриамицин, хлорохин, железни соли, натриев хлуорид, цисплатин и съединения на шествалентния хром (2). Доказаните механизми на това действие са свързани с хистологична регенерация на бъбречния паренхим и с хемодинамични промени – нормализиране течливостта на кръвта в микрокръвоносната система на бъбреците. Поддържането на редокс-равновесието в митохондриите също е част от ренопротективния механизъм на куркумина. Той също така активира главния регулатор на антиоксидантния отговор – еритроидния-2 ядрен фактор (Nrf2), потиска митохондриалната дисфункция, отслабва възпалителната реакция, намалява оксидативния стрес и съхранява антиоксидантните ензими (2).

Екипът на Youling Fan (3) доказва, че куркуминът предпазва от остро бъбречно увреждане, предизвикано по механизма исхемия-реперфузия - последователно намаляване на кръвоснабдяването и рязкото му възобновяване. Това се осъществява чрез ъпрегулация на протеин-кодиращия ген APPL1, чийто протеин осъществява връзката между адипонектиновите и инсулиновите сигнални пътища – вероятен механизъм и на защитата, която куркуминът осъществява срещу диабетичната нефропатия. Исхемично-реперфузионното увреждане на бъбреците се развива често в периоперативния период и е важен фактор за исхемичната остра бъбречна недостатъчност, което поставя куркумина на фокус като периоперативен профилактикум на този клиничен проблем.

Куркуминът намалява токсичните ефекти на аденина при хроничната бъбречна недостатъчност - понижава степента на предизвиканото от него елиминиране на креатинина  и снижава увеличените под действието на ензима неутрофил желатиназа нива на липокалина. Липокалините са транспортни протеини, участващи в биосинтеза и транспорта на възпалителните простагландини. Куркуминът също така намалява морфологичното увреждане на бъбреците и хистопатологичните маркери на възпалението, фиброзата и апоптозата,  облекчава реналната хипертония, намалява нивата на албумина в урината, възпалителните цитокини IL-1β, IL-6 и TNF-α, цистатин С и адипонектин (4). Тези и някои други ефекти са в основата на профилактичната употреба на куркумина срещу ХБН.

Нови данни (5) доказват, че куркуминът може да намали нефротоксичността на парентералния ацикловир, използван срещу вируса на херпес зостер и гениталните херпеси – главният лимитиращ фактор през широката му употреба. Ацикловирът причинява значително увеличение на серумния креатинин, уреята, пикочната киселина, и нивата на малоналдехида (биомаркер на оксидативния стрес) в сравнение с контролата, а понижава бъбречния глутатион, супероксид дисмутазата, каталазата, серумния протеин, албумина и електролити като калий и бикарбонати . Рандомизираното проучване с 45 плъха от породата Wistar установява, че пероралният куркумин нормализира по дозозависим начин тези показатели и намалява тубулната некроза и хипертрофията на гломерулите, за разлика от плацебо, при което тези ефекти не се проявяват.

Мета-анализ на данни от 12 контролирани клинични проучвания с 631 пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, хемодиализа, диабетична протеинурия и нефропатия или лупус-нефрит (6), показва, че при всички тези заболявания куркуминът намалява възпалението и оксидативния стрес, като най-силно е действието му по отношение на протеинурията – куркуминът намалява загубата на протеини с урината. Въздействието му върху кръвния уреен азот, креатинина и гломерулната филтрация е по-слабо, като в публикацията не се споменава за това, дали е използван микронизиран и стандартизиран екстракт от куркума, или добавки със самите корени от куркума. Предстои да се анализира ефектът и от новите формули с микронизиран куркумин, чиято бионаличност в бъбреците и други тъкани е многократно по-висока от тази при корените от куркума и обикновените екстракти.

АЛФА-ЛИПОЕВА КИСЕЛИНА

Алфа-липоевата киселина (ALA), известна и като тиоктова киселина, е утвърден в клиничната практика антиоксидант срещу диабетната невропатия и нефропатия, но ползите от нея не се ограничават само до диабетиците. При пациентите с напреднала бъбречна недостатъчност, пероралният прием на 600 мг ALA понижава нивата на възпалителния интерлевкин IL-8 и на туморния некротичен фактор TNF-α, облекчава възпалението и намалява оксидативното увреждане на паренхимната тъкан (7).

При плъхове е установено, че ALA оказва ренопротективно действие върху бъбреците, натоварени с железни препарати, чрез потискане на ензима НАДФ оксидаза 4 и сигналния път на p38 MAPK (8). Концентрациите на маркера за окислително увреждане малондиалдехид (MDA) се намаляват значително, докато активността на антиоксидантния ензим супероксид дисмутаза (SOD) се покачва при употребата на алфа-липоева киселина.

Алфа-липоевата киселина намалява увреждането на бъбреците и при остри отравяния или нарушения в кръвообращението на тези чувствителни органи, включително нефрит, предизвикан от контрастни агенти и от исхемично-реперфузионно увреждане. Неутрализацията на реактивните кислородни видове рязко намалява риска от трайно уврежане на бъбреците. Този протективен ефект се осъществява както в бъбреците, така и в миокарда (9).

Установено е протективното действие на алфа-липоевата киселина срещу бъбречно увреждане, причинено от лекарството метотрексат, което се използва в лечението на ревматоидния артрит и псориазиса, както и в комбинираната химиотерапия (10).

За протекция на бъбреците, независимо от причинителя на увреждането, може да се използва както „обикновената“ алфа-липоева киселина, която е смес от равни количества S-ALA и R-ALA (двата изомера, под които тя съществува), така и R-ALA, която е главният биоактивен изомер. Дневната доза обичайно е 600 мг за ALA и 300 мг за R-ALA.

ЛИТЕРАТУРА

1. De Broe M., Porter G., Bennet W., Deray G. (Ed.) Clinical nephrotoxins – renal inhury from drugs and chemicals, 3^rd Ed. Springer Science & Business Media, LLC. 2008.
2. Joyce Trujillo et al. Renoprotective effect of the antioxidant curcumin: Recent findings. Redox Biol. 2013 Sep 17; 1(1): 448-56.
3. Youling Fan et al. Molecular mechanisms of curcumin renoprotection in experimental acute renal injury. Front. Pharmacol. Vol. 8, 12 Dec 2017.
4. Badreldin H. Ali et al. Curcumin ameliorate kidney function and oxidative stress in experimental chronic kidney disease. Basic & Clinical  Pharmacology & Toxicology, 2018, 122, 65-73.
5. Elias Adikwu, James Kemelayefa. Acyclovir-induced nephrotoxicity: The protective effect of curcumin. Eur J Biol., VOl. 80, Issue Iр 22-28.
6. Mohammad Bagerniya et al. The use of curcumin for the treatment of renal disorders: A systematic review of randomized controlled trials. Adv Exp Med Biol. 2021; 1291:327-343.
7. Javid Safa et al. Effects of alpha-lipoic acid supplementation on serum levels of IL-8 and TNF-α in patients with ESRD undergoing hemodialysis. Int Urol and Nephrol. 46, 1633-38, 2014.
8. Zahide Cavdar et al. Renoprotective effects of a;pha lipoic acid on iron overload-induced kidney injury in rats by suppressing NADPH oxidase 4 and p38 MAPK signalling. Biol Trace Elem Res. 2020 Feb; 193(2):483-493.
9. Jun Zhang, Peter A. McCullough. Lipoic acid in prevention of acute kidney injury. Nephron 2016; 134; 133-140.
10. T. Çakir et al. The effect of alpha-lipoic acid on rat kidneys in methotrexate induced oxidative injury. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19(11): 2132-2139.