Има ли семаглутид природни алтернативи и кои са естествените GLP-1 агонисти за отслабване и бърз метаболизъм?

С откриването и навлизането в клиничната практика на лекарствата от групата на GLP-1 агонистите, се откриха нови хоризонти в ендокринологията и конкретно – в лечението на захарния диабет и затлъстяването. Препарати като семаглутид (Ozempic, Rybelsus, Wegowy), дулаглутид (Trulicity), екзенатид (Byetta, Bydureon), лираглутид (Saxenda, Victoza), тирзепатид (Mounjaro, Zepbound) и други, навлязоха широко в практиката, подобрявайки значително състоянието на пациентите и носейки многомилиардни приходи на компаниите, които ги разработват и произвеждат. Предвид високата цена на тези продукти и значителните странични ефекти, които могат да проявят, в последното десетилетие се разви значителен потребителски и научен интерес относно природните лечебни средства, чийто механизъм на действие включва активиране на GLP-1 рецепторите, при това с по-ниска сила и честота на страничните ефекти. Става ясно, че редица лечебни растения и хранителни компоненти притежават такава активност, която е по-слаба от тази на синтетичните медикаменти, но също може да имат дългосрочна полза за метаболизма при редовен прием. За по-правилно разбиране на материята, ще синтезираме накратко наличната информация, след което ще разгледаме един по един очертаващите се природни GLP-1 агонисти и техните свойства.

 

Глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) – структура и биохимична функция

Глюкагоноподобният пептид 1 (GLP-1) e полипептиден хормон, изграден от 30 или 31 аминокиселинни остатъка. Секретира се от тънкочревните ентероендокринни L-клетки и представлява фрагмент от голямата молекула (180 АК-остатъка) на проглюкагона – протеин на панкреатичните алфа-клетки и на L-клетките в крайния сегмент на тънкото и началния участък на дебелото черво. За разлика от глюкагона, който също е продукт на разцепването на проглюкагона, GLP-1 не увеличава кръвната захар, а вместо това той подобрява гликемичния контрол, симулира отделянето на инсулин, увеличава чувството за ситост и намалява отделянето на глюкагон от алфа-клетките на Лангерхансовите острови в панкреаса. Под действието му се забавя усвояването на нутриенти в червата, като се забавя скоросттта на изпразване на стомаха – механизъм, свързан с усилване чувството за ситост и намаляване желанието за прием на още храна. Хормоните GLP-1 и GIP (стомашен инхибиторен пептид или глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид) спадат към групата на инкретините – чревни хормони, стимулиращи отделянето на панкреатични хормони след нахранване или стимулация на съответните рецептори. Агонисти на GLP-1 са веществата, свързващи се с GLP-1 рецепторите и медииращи неговите ефекти, а потискащите действието му вещества се означават като GLP-1 антагонисти (съществуват малък брой експериментални вещества от този клас, например екзендин (9-39)).

Някои GLP-1 агонисти, синтетични и природни, активират също така GIP-рецепторите – такова лекарство например е тирзепатидът.

И двата инкретина – GLP-1 и GIP, се разграждат под действието на ензима дипептидил пептидаза (DPP-4), поради което са разработени антидиабетични лекарства, които са инхибитори на DPP-4 – т.нар. „глиптини“ (ситаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин и др.). Те се използват в комбинираното лечение на ЗД-2, обикновено в съчетание с метформин, но по преценка на лекаря могат и да се съчетаят с GLP-1 агонисти. Природни DPP-4 инхибитори са например флавоноидите лутеолин и изокверцетин и  фенолният антиоксидант ресвератрол. Те също могат да се съчетават с GLP-1 агонистите (синтетични и натурални) за усилване на ефекта им.

В хода на патогенезата на ЗД-2 се наблюдава понижена секреция на GLP-1 и увеличена резистентност към действието му (1).

 

GLP-1 агонисти – фармакологична активност, клинично значение, странични ефекти и ограничения

Агонистите на GLP-1 (GLP-1As, наричат се още инкретиномиметици – имитиращи действието на инкретините) са синтетични полипептиди с близка до тази на GLP-1 химична структура. Една част от тях са структурни аналози на човешкия GLP-1 (албиглутид, дулаглутид, лираглутид, семаглутид), а други носят молекулния скелет на екзендин-4 – компонент на отровата на отровните гущери от род Heloderma (екзенатид, ликсизенатид, тирзепатид). Антидиабетният и аноректигенният им ефект се дължат на взаимодействието им с рецепторите за GLP-1 и механизмът им е почти същият като на природния, ендогенен GLP-1. Те оказват нефропротективен ефект, като намаляват риска от появата на белтъци в урината (албуминурия) и увеличаването на серумния креатинин и забавят достигането до терминална бъбречна недостатъчност у диабетно болните. Тези лекарства също така облекчават тежестта на сърдечно-съдовите заболявания. Установено е, че GLP-1As намаляват честотата на смъртни случаи при първи инфаркт и тази на нефаталните инфаркти и инсулти, и поради това навлизат активно в кардиологията (1).

Най-честите странични ефекти на GLP-1 агонистите са гадене и диария (отшумяват с времето), болки в стомаха, запек, трайно понижен апетит, главоболие и хипогликемия. Не трябва да се използват за лечение на инсулинозависим диабет (тип I) и на диабетна ретинопатия, понеже може да влошат състоянието на пациентите. Замаяност, ускорен пулс, диспепсия и алергични реакции (особено към екзенатида) също са възможни. Продължителният прием и високите дози могат да отключат жлъчни проблеми у някои пациенти (4).

GLP-1 агонистите не трябва да се назначават на пациенти с фамилна история за медуларен карцином на щитовидната жлеза или синдром на множествена ендокринна неоплазия от тип 2, а също и на пациенти с анамнеза за панкреатит (1). Въпреки че за много от природните средства с доказана GLP-1 агонистична активност няма данни за такива ограничения, разглежданите по-надолу хранителни добавки следва също да се избягват от тези категории потребители.                  

 

Природни GLP-1 агонисти – видове, особености и приложение във фитотерапията

Самият акт на нахранване стимулира отделянето на GLP-1 – независимо от състава на храната, но често този стимул е недостатъчен, особено при лицата със затлъстяване и патологично увеличен апетит. Отслабването на тегло постепенно понижава отделянето на GLP-1, като рязкото отслабване го понижава бързо – което е сред причините за „йо-йо“ ефекта и възвръщането на загубеното тегло. Някои лечебни растения, компоненти на храната и отделни фитохимикали също активират GLP-1 директно или индиректно, като намаляват тези драстични амплитуди в отделянето на хормона.

Механизъм на действие на фитохимикалите с GLP-1 агонистична активност.

Природните GLP-1 агонисти се свързват с GLP-1 рецепторите на ентероендокринните клетки в червата, с което инициират каскада от събития н, а сигналната трансдукция с участието на G-куплирания протеин густдуцин, фосфолипаза С-бета 2, инозитол 3,4,5-трифосфатния рецептор от тип 3 (IP3R3) и каналите на преходния рецепторен потенциал (TRP). Тези процеси водят в крайна сметка до деполяризация на клетъчните мембрани, увеличаване на вътреклетъчния калций и активиране отделянето на GLP-1 (7).

 

Берберин

Берберинът е природен изохинолинов алкалоид, характерен за растенията от сем. Киселтрънови (Berberidaceae) – Кисел трън (Berberis vulgaris), Махония (Mahonia) и Орегонско грозде (Berberis aquifolium). Проявява хипогликемично, хепатопротективно, модулиращо чревния микробиом, антиадипогенно (забавя растежа на мастните клетки), холестероло- и липидоснижаващо, антиоксидантно, антиинфекциозно и кар-диопротективно действие. Установено е, че антидиабетният и понижаващият теглото ефект на берберина се дължат поне отчасти на неговата GLP-1 агонистична активност, осъществявана по метаболитния път на ензима фосфоинозитид фосфолипаза (PLC2), чрез подобряване на метаболитната активност на чревните пробиотични бактерии, което ги активира да продуцират повече късоверижни мастни киселини – а те от своя страна стимулират отделянето на GLP-1 в тънкочревните L-клетки (2). Активираният GLP-1 възстановява интегритета на митохондриалната мембрана и възстановява активността на цитохром С оксидазата, увеличавайки така генерирането на клетъчна енергия, в резултат на което се облекчават симптомите на диабета и се увеличава ефективността на мастния и въглехидратния метаболизъм.

Когато берберинът се съдържа в чай или друга форма, при която може да се усети горчивият му вкус, той оказва GLP-1-активиращ ефект чрез взаимодействие с вкусовия рецептор от подгрупата TAS2R38, медииращ горчивия вкус. Установено е обаче, че TAS2R38 са експресирани не само в устната кухина а и в редица други клетки и тъкани – синоназалният епител, моноцитите, макрофагите, миокарда, артериите, гладката мускулатура на дихателните пътища и др. Берберинът се свързва с тези рецептори в секреторните клетки на чревната лигавица, известни като „tuft cells“ (буквално - туфести или кичурести клетки), активира TAS2R-сигналния път, засилващ отделянето на GLP-1 и усилва секрецията на интерлевкин IL-25, който активира макрофагите за ускорено изгаряне и бета-окисление на мазнините (3).

 

Чай мате (парагвайски чай)

Популярната в Южна Америка тонизираща напитка от растението йерба мате (Ilex paraguaiensis, сем. Джелови - Aquifoliaceae) притежава много от тонизиращите метаболизма свойства на зеления и черния чай. Растението понижава апетита и спомага за ускоряване на липидния метаболизъм, а също и за адаптация към стрес и повишаване на работоспособността. Доказано е, че няколко от биоактивните му фитохимикали – мате-сапонин 2, алфа-линоленовата киселина и 3,5-О-дикафеоил-D-хинната киселина, демонстрират значителна GLP-1 агонистична активност (Hussein et al., 2011 (7)).

 

Късоверижни мастни киселини (оцетна, пропионова, маслена)

Късоверижните мастни киселини (Short-chained fatty acids, SCFAs) се образуват се в червата под действието на пробиотичните микроорганизми, разграждащи „неразградимите“ и ферментируемите диетични фибри, които изпълняват ролята на пребиотици в дебелото черво. Свързват се с рецепторите FFAR2 и FFAR3 за свободни мастни киселини на К- и L-клетките (продуциращи двата вида инкретини) и активират биосинтеза съответно на стомашния инхибиторен пептид (GIP) и GLP-1, т.е. имат индиректна GLP-1 агонистична дейност (5). Добре установени са техните благоприятни ефекти върху глюкозната и мастната обмяна, срещу възпалението в червата, и имуномодулиращият им ефект. Както SCFA, така също и диетичните фибри, усилват секрецията на GLP-1, контролират инсулиновата секреция и апетита. Тези свойства, наред със стимулиращото действие върху перисталиката и намесата в усвояването на някои захари и мазнини, са причина богатата на фибри растителна храна да се препоръчва в завишени количества при диабет и затлъстяване.

Проучвания върху пропионовата (пропановата) киселина у гризачи доказват, че тя стимулира отделянето на GLP-1 и на пептид YY, които бързо  потискат апетита по хормонален механизъм (Psichas A et al., 2014).

Оцетната киселина в ролята си на основен активен приницп на ябълковия оцет е вероятно „най-древният GLP-1 агонист“, понеже лечебните му свойства и в частност понижаването на апетита са познати от времето на древните елини, египтяни и римляни, вероятно и отпреди това.

Маслената киселина (butyric acid), често неправилно превеждана като „бутирова“ киселина, е една от главните късоверижни мастни киселини, която е едновременно метаболит на пробиотичните бактерии и стимулатор на техния растеж и размножаване. У мишки, хранени с богата на мазнини диета, е установено, че комбинирана пробиотична формула (лактобацили, бифидобактерии, термофилен стрептокок) предотвратява затлъстяването и развиването на захарен диабет чрез активирането на GLP-1 рецепторите, основен лиганд на които е маслената киселина (6). Тя също така е активатор на пептид YY (PYY), който увеличава отделянето на инсулин и потиска отделянето на глюкоза от черния дроб под действието на глюкагона.

 

Диетични фибри

Пресните плодове и зеленчуци, бобовите и зърнените храни са богати източници на диетични фибри, които, въпреки че ускоряват перисталтиката, активират отделянето на GLP-1 от тънкото черво и повлияват апетита и глюкозно-липидния метаболизъм. Покрай английското име на овеса – oat, се е заформило жаргонното наименование Oatzempic, подчертаващо аналогията на семаглутид-съдържащия медикамент и овесените ядки. Разбира се, тяхното въздействие върху метаболизма не е така силно изразено като това на лекарствата, но при редовното им включване в диетата действително може да се понижат кръвнозахарните нива и да се намали телесното тегло. Освен овеса, богати на разтворими диетични фибри с подобен ефект са цитрусите, зрелият фасул, грахът, ябълките, брюкселското зеле и всички почти пълнозърнести храни.

 

Канела

Корите от цейлонската (Cinnamomum zeylanicum) и китайската (C. cassia) канела имат добре установен антидиабетен и нормализиращ апетита ефект, който се дължи на няколко механизма – подобрява инсулиновата чувствителност чрез оптимизиране инсулиновата сигнализация, забавяне активността на ензимите, разграждащи въглехидратите, потискане на глюкозния транспорт, забавяне изпразването на стомаха и блокиране на глюкозната абсорбция. У 15 здрави доброволци е установено също така, че еднократният прием на 1 или 3 г канела не е достатъчно продължителна мярка за повлияване скоростта на изпразване на стомаха, понижаване на кръвната захар и постигането на ситост, но е доказано, че канелата понижава серумния инсулин след нахранване и площта под кривата на инсулиновата концентрация и увеличава концентрациите на GLP-1 (8). Това показва, че при редовен прием на канела с храната или като добавка към нея, тази ароматна подправка може да прояви всички описани за нея ефекти и в дългосрочен план да спомогне за постигане на всички терапевтични цели, които са характерни за GLP-1 агонистите.

 

Африканска череша (Пигеум)

Кората от африканската череша (Prunus africanua, синоним – Pygeum africanum), която е известно фитотерапевтично средство срещу хиперплазия на простатата у мъжете под името Пигеум, е особено подходяща за мъжете след 50-годишна възраст, които имат наднормено тегло, инсулинова резистентност или неинсулинозависим захарен диабет. Доказано е, че пигеумът увеличава индиректно концентрациите на GLP-1, като потиска ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP4) подобно на глиптините, и удължава полуживота на GLP-1 (Suleiman, 2009 (7)).

 

Пшеничени фибри

Съдържат се в пшеничния зародиш и в триците на пшеницата (Triticum aestivum – зимна пшеница, T. durum – твърда пшеница, T. monococcum – еднозърнест лимец, T. dicoccum – двузърнест лимец и др.). Играят роля на пребиотици за полезния чревен микробиом, увеличаващи производството на късоверижни мастни киселини, които активират биосинтеза на GLP-1 (Freeland et al., 2010 (7)). Наред с това, фибрите увеличават чувството за ситост чрез обемното си набъбване в стомашната среда, ускоряват чревния пасаж и намаляват абсорбцията на захари и мазнини. Достъпни и съвместими с голям брой храни и напитки, пшеничните фибри са чудесен „GLP-1 агонист с бонуси“, подходящ за здрави лица и диабетици.

 

Горчив пъпеш (Карела)

Горчивият пъпеш (Momordica charantia от сем. Тиквови - Cucurbitaceae), известен и под аюрведическото си наименование Карела, е популярна антидиабетна и антиобесогенна (против затлъстяване) хранителна добавка , чиято употребяема част са плодовете. При него е установено GLP-1 агонистично действие на поне една от активните съставки – тритерпеноидният сапонин от кукурбитанов тип каравилагенин Е, което е свързано с активирането на фосфолипаза С-бета 2 и на вкусовите рецептори за горчиво TAS2R. Доказването на този механизъм е направено, като с лекарството пробенецид (инхибитор на фосфолипазата) и с екзендин-9 (GLP-1 антагонист) е потиснато увеличението на GLP-1, което водният екстракт от горчив пъпеш предизвиква (Ting-Ni Huang, 2013 (7)).

 

Женшен

Китайският, корейският и „азиатският“ женшен, отговарящи общо на вида Panax ginseng от сем. Аралиеви – Araliaceae, и на китайското наименование Ren-shen, са добре познатото ни високо ценено в далекоизточната медицина адапогенно и ергогенно средство. Известно е свойството му да нормализира патологично повишения апетит и да активира метаболизма за ускорено изгаряне на мазнините, поради което често се включва във фет бърнъри и подобните им продукти. Установено е, че гинзенозид К, един от главните тритерпеноиди на корените от женшен, активира рецептора за жлъчните киселини TGR-5 и усилващия регенерацията на чревния епител протеин YAP (yes-associated protein), резултат от което е увеличаването на гъстотата на L-клетките и увеличаването на нивата на GLP-1 (Lu et al., 2012 (7)).

Ресвератрол

Този природен стилбеноид, чиито най-популярен диетичен източник е червеното вино, има изразен антидиабетен ефект в дози, надвижаващи обичайната диетична надбавка, но същевременно оставащи извън токсичните количества. В проучване върху диабетични мишки, хранени с високолипидна диета, е доказано, че приемът на ресвератрол за 5 седмици е намалил развиването на глюкозната непоносимост и е увеличил концентрациите в порталната вена както на инсулина, така и на GLP-1, като нивото на втория е увеличено и в чревната тъкан, паралелно със засилване транскрибцията на проглюкагонова иРНК в дебелото черво. Добавянето на DPP-4 инхибитор (ситаглиптин) допълнително е подобрило ефекта на ресвератрола, който наред с това е модулатор на чревния микробиом и универсален противовъзпалителен агент на тъканно ниво (9).  

 

Куркума

Известно е, че куркумата и главният ѝ активен принцип – куркуминът, оказват антиоксидантно и противовъзпалително действие, с които облекчават пораженията на редица тъкани от диабетичните изменения и окислението на липидите. През 2016 г. се установява, че куркуминът има и собствена GLP-1 агонистична активност. Фитохимикалът активира сигналния път на калций-калмодулин-зависимата киназа II  в GLUTag клетките, които са клетъчна линия от ентероендокринни клетки, експресиращи проглюкагоновия ген и секрегиращи GLP-1. Проведени са и клинични проучвания, доказващи превантивното действие на куркумина спрямо развиването на захарен диабет у преддиабетични пациенти – в едно от тях след деветмесечен прием куркуминът е предотвратил напълно прехода към диабет за разлика от плацебо-групата, където 16.4% от участниците са развили диабет (10).

 

L-глутамин

Като една от 20-те протеиногенни аминокиселини, L-глутаминът има богат биохимичен профил и се използва в диетологията и спорта за усилване на издръжливостта, съхраняване на мускулната маса, поддържането на чревната бариера и функцията на храносмилателната система като цяло. Свойството му да понижава кръвната захар е станало причина за провеждане на клинично проучване с 24 доброволци – 8 с нормално тегло, 8 затлъстели и с диабет и 8 затлъстели, но без диабет (11). Перорална глюкоза (75 г), глутамин (30 г) или вода са приемани в произволен ред за три последователни дни и плазмените концентрации на GLP-1, GIP, инсулина, глюкагона и глюкозата са измервани на всеки 120 минути. Като „бърз“ въглехидрат, глюкозата е повишила нивата на циркулиращия GLP-1 на участниците с нормално тегло и на затлъстелите не-диабетици след 30 минути, и на диабетиците – след 45 минути. Оралният глутамин е постигнал същото покачване на GLP-1 с пик на 30-тата минута у всички групи, естествено без да покачи кръвната захар. Наред с това, L-глутаминът е повишил серумния инсулин и стомашния инхибиторен пептид (GIP), макар и спрямо втория да е показал по-слаб ефект от този на глюкозата.

 

Женско биле (сладък корен)

Глициризиновата киселина е главният индиректен GLP-1 активатор в корените на женското биле (Glycyrrhiza glabra от сем. Бобови - Fabaceae). За него е установено, че се свързва с един от рецепторите, свързващи жлъчните киселини – G-протеин куплираният рецептор за жлъчни киселини 1 (GPBAR1), известен и като TGR-5 (Такеда G-протеин куплиран рецептор 5). Активацията на TGR-5 от глициризиновата киселина, чиято стероидоподобна структура наподобява тази на жлъчнте киселини, увеличава вътреклетъчните нива на цикличния аденозин монофосфат (cAMP), активира протеин киназа А и увеличава секрецията на GLP-1. Този механизъм е потвърден, като е приложен блокерът на TGR-5 триамтерен, което е довело до прекратяване отделянето на GLP-1 (12). Важно е да се използва „нормален“ екстракт от женско биле, а не деглициризинирания (DGL), понеже в него липсва глициризиновата киселина. Ограничаващи употребата на това средство състояния са артериалната хипертония и хипокалемията. 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Camacho P. (Ed.) Atlas of clinical endocrinology and metabolism. Taylor & Francis Group, LLC. 2024.
2. Araj-Khodaei M, Ayati MH, Azizi Zeinalhajlou A, Novinbahador T, Yousefi M, Shiri M, Mahmoodpoor A, Shamekh A, Namazi N, Sanaie S. Berberine-induced glucagon-like peptide-1 and its mechanism for controlling type 2 diabetes mellitus: a comprehensive pathway review. Arch Physiol Biochem. 2024 Dec;130(6):678-685.
3. Sun S, Yang Y, Xiong R, Ni Y, Ma X, Hou M, Chen L, Xu Z, Chen L, Ji M. Oral berberine ameliorates high-fat diet-induced obesity by activating TAS2Rs in tuft and endocrine cells in the gut. Life Sci. 2022 Dec 15;311(Pt A):121141. 
4. Collins, L. and Ryan Costello. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists. StatPearls 2025 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/
5. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, Diakogiannaki E, Cameron J, Grosse J, Reimann F, Gribble FM. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012 Feb;61(2):364-71.
6. Yadav H, Lee JH, Lloyd J, Walter P, Rane SG. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion. J Biol Chem. 2013 Aug 30;288(35):25088-25097.
7. Julianah Ore Abdola et al. Potential role of phytochemicals as glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R) agonists in the treatment of diabetes mellitus.
8. Hlebovicz Joanna et al. Effects of 1 and 3 g cinnamon on gastric emptying, satiety, and postprandial blood glucose, insulin, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide 1, and ghrelin concentrations in healthy subjects. The American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 89, Issue 3, March 2009, pp. 815-821.
9. Dao TM, Waget A, Klopp P, Serino M, Vachoux C, Pechere L, Drucker DJ, Champion S, Barthélemy S, Barra Y, Burcelin R, Sérée E. Resveratrol increases glucose induced GLP-1 secretion in mice: a mechanism which contributes to the glycemic control. PLoS One. 2011;6(6):e20700
10. Chuengsamarn S, Rattanamongkolgul S, Luechapudiporn R, Phisalaphong C, Jirawatnotai S. Curcumin extract for prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Nov;35(11):2121-7.
11. Greenfield JR, Farooqi IS, Keogh JM, Henning E, Habib AM, Blackwood A, Reimann F, Holst JJ, Gribble FM. Oral glutamine increases circulating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, and type 2 diabetic subjects. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):106-113.
12. Lin-Yu Wang et al. Glycyrrhizic acid increases glucagon-like peptide-1 secretion via TGR-5 activation in type-1 diabetic rats. Biomedicine and Pharmacotherapy Vol. 95, November 2017, pp. 599-604.