Лутеолин – имуномодулиращ флавоноид срещу алергии и възпаление

Диетичните флавоноиди са биоактивни субстанции от растителен произход, проявяващи у човека широк спектър от метаболитни и фармакологични активности, при това проявявайки много ниска токсичност. Лутеолинът (LUT, 3,4,5,7-тетрахидрокси- флавон) е фитопигмент с флавонова структура, представляващ жълтооцветен прах с ниска разтворимост във вода. В гореща вода се разтваря слабо, придавайки на разтвора приятен светложълт цвят. В растенията, които го съдържат, има функцията на антиоксидант, включително срещу слънчевото UV-увреждане, и в сигнализацията между кореновата система на растенията и почвените бактерии.

Лутеолинът се среща  в различни видове растения като глухарчето (Taraxacum officinalis), в царевицата (Zea mays) и царевичната свила (Maydis stigmata), преварата (шлемник, Scutellaria), лютивата мента (Mentha x piperita), орловите нокти (Lonicera) и радикиото (Cichorium intybus var. foliosum).  Индустриални източници на лутеолин са  шушулките на фъстъците (Arachis hypogaea), стръковете на резедата (Reseda luteola) корените на японската софора (Styphnolobium japonica). Най-честите хранителни източници на лутеолин са червените и зелените пиперки (сладки и люти), доматите, морковите, целината и повечето пресни плодове (1). Те обаче при нормална консумация доставят количества, значително по-ниски от тези (100-200 мг дневно), които имат целенасочен ефект срещу определени заболявания. Според проучванията, средният дневен прием с диетата на всички видове флавони (включително LUT), взети заедно, варира между 2 мг в Нидерландия и 10 мг в Италия (7).

Лутеолинът придава жълт до оранжев цвят на много растения, включително на резедата, която е източник на жълта боя поне от едно хилядолетие преди Новата ера. Изолиран е от същото растение през 1829 г. от френския химик Мишел Йожен Шеврьол, но точната му структура е изяснена през 1895 г. от британския химик Артър Пъркин (7). В природата се среща и под формата на своите глюкозиди – ориентин (лутеолин-8-C-глюкозид) и изоориентин (лутеолин-6-C-глюкозид).

За научния и комерсиалния интерес към лутеолина в последните години говори фактът, че в периода 2018-2024 г. са издавани средно по 150-200 патента, свързани с медицинската и диетичната употреба на лутеолина, През 2025 г. стойността на пазара за лутеолинови продукти възлиза на 320 млн. USD и се предвижда годишен растеж от 7.8% до 2028 г. включително (10)

Профилактични и терапевтични области на приложение на лутеолина

• Алергичен ринит, дерматит и алергична бронхиална астма;
• Понижение на защитните сили и дисрегулация на имунния отговор;
• Остро и хронично увреждане на черния дроб – неалкохолна мастна чернодробна болест, чернодробна фиброза, последици от алкохолизъм и вирусни инфекции;
• Гастрит и стомашна язва;
• Остеоартрит и ревматоиден артрит;
• Хиперурикемия и подагра;
• Възпалителни чревни заболявания;
• Превенция на атеросклерозата;
• Подобряване на глюкозния и мастния метаболизъм при диабет и инсулинова резистентност;
• Хронични бъбречни заболявания;
• Превенция на рецидивиращи вирусни и бактериални заболявания.

Фармакологична активност на лутеолина

Лутеолинът (LUT) проявява антиоксидантно, антиалергично, антиподагрозно, антимикробно, противовъзпалително, противоязвено, противотуморно, хепато-, невро-, нефро-, вазо- и пулмопротективно действие. Абсорбира се бавно и непълно по пероралния път, като достига обща бионаличност от 53.9%. Главните области на стомашно-чревния тракт, през които се усвоява, са дуоденумът (дванадесетопръстник) и йеюнумът (празното черво), следвани от тънкото и дебелото черво. Максимална плазмена концентрация достига след 1-2 часа, която се задържа няколко часа, след което постепенно спада поради бавното му метаболизиране. Не се натрупва в опасни концентрации при обичайните си дози.

Доказани области на приложение на лутеолина са потискането на острото и хронично възпаление в организма, протекцията на кръвоносните съдове, черния дроб, бъбреците, стомашната лигавица и нервната тъкан, борбата със затлъстяването и диабета, репродуктивните проблеми и някои видове онкологични заболявания.

Установени механизми на действие на лутеолина   

• Антиоксидантни – потиска липидната пероксидация, оксидативното увреждане и изчерпването на антиоксидантни ензими като каталаза (CAT) и супероксид дисмутаза (SOD). Лутеолинът понижава експресията на митоген-активираната протеин киназа (MAPK) и предпазва ДНК-молекулите от увреждащото действие на водородния пероксид и радикалите му. LUT образува комплексни съединения с металните йони – магнезиеви, железни и цинкови, които имат висок потенциал за улавяне на реактивните кислородни видове (3)
• Противовъзпалителни – инхибира провъзпалителните медиатори: интерлевкини IL-1β, IL-6, IL8, IL-17, IL-22, туморния некротизиращ фактор (TNF-α) и циклооксигеназа-2 (COX-2), потиска активността на индуцибилната азотен оксид синтаза (iNOS), матричните металопротеинази и инфламазомите (NLPR3);
• Имуномодулиращи – усилва диференциацията на регулаторните (Treg) клетки, намалява оксидативния стрес и свръхекспресията на цитокини, усилва активността на NK-клетките („природните убийци“) и подобрява Т-клетъчния цитотоксичен отговор;
• Антиалергични – облекчава алергичното назално възпаление чрез потискане на сигналния път IL-4/STAT6/ GATA3, което води до потискане продукцията на IgE, еозиновата инфилтрация и Th2-възпалителния отговор. Подобно на други флавоноиди като рутина и кверцетина, и LUT намалява свръхреактивността на бронхиалното дърво, нивата на IL-4, IL-5 и IL-13 в белодробния хомогенизат. Понижението на еозинофилите се наблюдава както в бронхоалвеоларния лаваж, така и в назалните секрети (5);
• Невропротективни – преминава през кръвномозъчната бариера, взаимодейства със сигнални молекули и ензими, имащи значение за жизнеността на невроните – супероксид дисмутаза (SOD), ендотелната азотен оксид синтаза (eNOS), увеличава енергийната продукция в невроналните митохондрии, защитава допаминергичните неврони от оксидативния стрес и предотвратява образуването на синуклеинови фибрили (антипаркинсонов ефект) (9); потиска образуването на амилоид и агрегацията на тау-протеина (анти-алцхаймеров ефект)
• Противотуморни – антипролиферативна активност чрез регулация на ERK1/2 асоциираната митоген-активирана протеин киназа (MAPK), индукция на апоптозата и забавяне на епително-мезенхималния преход чрез потискане активността на трансформиращия растежен фактор (TGF-β1); инхибиране на PI3K/AKT сигналния път; ъпрегулация на сигналните протеини Bax. Е-кадхерин, miR-203, даунрегулация на Bcl-2, виментин, Zeb1 и N-кадхерин;
• Хепатопротективни – понижаване на оксидативния стрес, увеличаване нивата на глутатиона и супероксид дисмутазата (SOD), потискане експресията и активността на TNF-α, IL-10, IL-6 и модулация на активността на тиоредоксин-взаимодействащия протеин (TXNIP), каспаза-3, IL-1 и IL-1β (1); намаляване оксидативния стрес върху ендоплазмения ретикулум  и на автофагията, увеличаване на антиоксидантната активност (глутатион, каталаза, супероксид дисмутаза) и усилване на цитопротекцията; предотвратява активацията на инфламазомите, възпаляващи чернодробната тъкан;
• Нефропротективни – намалява липидната пероксидация чрез ъпрегулация на сигналния път Nrf2/ARE/HO-1, инхибира на органичния катионен транспортер 2 (OCT2) и потиска свръхактивацията на трансформиращия растежен фактор бета (TGFβ) в бъбреците;
• Антидиабетни – понижава кръвната захар, гликирания хемоглобин и облекчава инсулиновата резистентност по антиоксидантни и ензиморегулиращи механизми – например реагира с Akt2-киназата, която дефосфорилира инсулиновия рецептор и го прави отново чувствителен към инсулина; LUT потиска ензимите дипептидил-пептидаза 4 и алфа-глюкозидаза, наподобявайки ефектите едновременно на два класа антидиабетни лекарства – DPP4 инхибиторите (ситагиптин, линаглиптин) и алфа-глюкозидазните инхибитори (акарбоза) (Xiao-Qin Chang, 2014)
• Антимикробни – инхибира синтеза на протеини и нуклеинови киселини, потиска генерирането на клетъчна енергия у бактериите; увеличава продукцията на интерферон бета и проявява директно вирусоцидно действие;
• Пулмопротективни – подобряват функцията на регулаторните T-клетки (Treg), балансиращи имунния отговор, нормализиране активността на алвеоларните епителни натриеви канали и намаляване на оксидативния и възпалителния стресов отговор.

Приложение при автоимунните заболявания

• Антиалергичен ефект срещу алергичния ринит

Горепосочените антиалергични механизми на действие на лутеолина са причина този диетичен флавоноид да се употребява като надежден профилактикум на алергичния ринит и алергичната бронхиална астма. У мишки от генетичната линия BALB/c, сенситизирани с кърлежите на домашния прах (Dermatophagoides spp.), е приложен лутеолин или кортикостероидният препарат дексаметазон (DEX). Допълнително, моноядрените кретки от периферната кръв (PBMC) на пациенти с алергичен ринит са култивирани в присъствието на LUT или DEX и са рестимулирани с Dermatophagoides.

Третираните с лутеолин мишки са имали облекчени симптоми на алергичния ринит и по-ниски серумни нива на Dermatophagoides-специфични имуноглобулини (IgE) в сравнение с тези при нетретираните мишки. Флоу-цитометричният анализ на спленоцитите и назалните лимфоидни тъкани на мишките с алергичен ринит показва, че лутеолинът понижава CD4+ IL-4 секретиращите клетки в сравнение с тези при мишките, третирани с плацебо. Хистопатологичните срезове показват намалена степен на инфилтрация с еозинофили и понижена слузна секреция от мишия назален епител. В ин витро проучването се установява, че начинът, по който лутеолинът намалява процента на експресията на CD4+ IL-4 секретиращите спленоцити е свързан с намаляване експресията на сигналнатe молекули pSTAT6 и GATA. Периферните моноядрени кръвни клетки, предварително третирани с LUT, показват също занижен брой на CD4+ IL-4 секретиращи клетки (5).

• Антиалергичен ефект срещу алергичната бронхиална астма

При алергичната астма се наблюдава възпалителна реакция от тип 2 с участието на имуноглобулин Е (IgE) и интерлевкините Il-4, IL-5 и IL-13, които активират еозинофилните клетки и предизвикват хронична възпалителна реакция и тъканно увреждане. В проучване върху мишки с астма, индуцирана с овалбумин (яйчен протеин) е доказано чрез патологично оцветяване, имунохистохимия, ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA), количествена полимеразна верижна реакция (PCR) в реално време и Уестърн блот, че LUT подобрява значително белодробната функция на мишките чрез намаляване съпротивлението на дихателните пътища с 23% при третираните с овалбумин и с 48% при третираните с физиологичен разтвор (p<0.005). Лутеолинът също така намалява съдържанието на тип 2-възпалителните цитокини  IL-4, IL-5 и IL-13 съответно със 17% и 78% (овалбумин/физиологичен разтвор), инфилтрацията на дихателните пътища с възпалителни лимфоцити с 54% и 65%, секрецията на мукус – 75% и 89%. Механистичните проучвания показват, че лутеолинът може да третира астмата чрез IL-33/ST2-GSK3β-M2 макрофагеалния поляризационен път, регулирайки възпалението, ремоделирането и имунния отговор (6).

• Псориатичен дерматит

Върху мишки е установено, че лутеолинът потиска възпалението в кожните лезии при подобен на псориатичния дерматит, предизвикан с имиквимод. LUT намалява кожната инфилтрация с макрофаги и потиска възпалителната реакция, предизвикана от тях. Ефектът се дължи на съчетание от имуномодулиращи и противовъзпалителни механизми, включващи потискане експресията на IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-17A и IL-23 (Wei Zhou et al., 2020).

• Атопичен дерматит

Лутеолинът намалява отделянето на хистамин и облекчава сърбежа при атопичен дерматит, подобно на кверцетина. Той възстановява нормалното съотношение между Th1 и Th2 имунния отговор и потиска фосфорилирането на JAK2 и STAT3, което се свързва с облекчаване тежестта на симптомите и с намаляване размера на кожните лезии (Lui Tang et al., 2022)

Терапия на болката и възпалението при хронични заболявания

Противовъзпалителен и обезболяващ ефект 

Натрупани са данни за благоприятно действие на лутеолина при сепсис (Vajdi et al., 2023), остър подагрозен артрит (Lin et al., 2023), улцерозен колит (Tan et al., 2022), неутрофил-индуцирана бронхиална астма (Quiao et al., 2023), лупусен нефрит (Ding et al., 2023)

Болковите усещания при хроничните заболявания се отличават от тези при острите състояния по сложния множествен механизъм на формиране, съчетаващ ноцицептивни сигнали (произхождащи от тъкани извън нервната система) с невропатични сигнали, произлизащи от периферната или централната нервна система. Продължителното излагане на нервната система към болкови стимули води до сенсибилизация, по време на която прагът на дразнимост на болковите рецептори (ноцицепторите) се понижава и се наблюдават хипералгезия (увеличено усещане за болка, идващо от болков стимул) и алодиния (болка, провокирана от стимул, който обикновено не е болков)

• Ревматоиден артрит

Лутеолинът проявява следните имуномодулиращи, противовъзпалителни и аналгетични свойства:

Ин витро: Прилагането на 1 или 10 микромола LUT върху клетки от човешкия синовиален сарком потиска интерлевкин-бета, MMP 1 и 3 и цитокините IL-6 и TNF-алфа (Choi EM, 2010); Съчетанието на лутеолин и хлорогенова киселина потиска пролиферацията на фибробласт-подобните синовиоцити (Lou L., 2015); у активирани с бактериални ендотоксини (липополизахариди, LPS) макрофаги LUT инхибира iNOS, IL-6 и TNF-α (Sun YW, 2020),

Ин виво: При мишки с колаген-индуциран артрит съчетанието лутеолин и палмитоилетаноламид (PEA) намалява неутрофилната и мастоцитната инфилтрация в ставите, подобрява подвижността и намалява болковата чувствителност (Impellizzeri et al., 2013); У мъжки плъхове с артрит, предизвикан от адюванта на Фройнд (топлинно убити микобактерии в минерално масло), приложеният интрагастрално LUT потиска TNF-α, IL-17, IL-1β, облекчава синовиалната хиперплазия и предпазва ставите от разрушение (Shi F. et al., 2015);

• Остеоартрит

Ин витро: върху култивирани ставни хондроцити от зайци LUT потиска провъзпалителния интерлевкин IL-1β, матричната металопротеиназа MMP3 и други деградиращи ставните повърхности ензими (Kang B.J. et al., 2014); В коленните стави на плъхове, у които с интерлевкин 1-бета е стимулирана експресията на матричната металопротеиназа 3 (MMP3), интраартикуларната инжекция на разтвор на LUT прекратява този процес (Fei J., 2019); в стимулирани с IL-1β хондроцити на плъхове LUT инхибира iNOS, азотния оксид NO, простагландин Е2, MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP13 и предотвратява деградацията на колагена от тип II (Fei J, 2019);

Ин виво: в миши модел на остеоартрит, предизвикан с монойодоацетат (MIA), прилагането на LUT чрез стомашна сонда намалява увреждането на ставния хрущял (Fei J, 2019). LUT предпазва хондроцитите от оксидативния стрес на водородния пероксид и забавя прогресията на остеоартрита чрез активация на AMPK-Nrf2 сигналния път (Zhiqiang Zhou et al., 2022).

• Подагра и подагрозен артрит

Лутеолинът оказва антиподагрозен ефект чрез даунрегулация на провъзпалителните цитокини IL-1β, IL-17, TNF-α и IL-6 (Rui-Ming Shen, 2019) и чрез понижаване нивата на серумната пикочна киселина, като потиска ензима ксантин оксидаза, който продуцира пикочната киселина. Механизмът на този ефект е подобен на този на лекарството алопуринол. Доказано е също така, че LUT намалява дисфункцията на панкреатичните бета-клетки (произвеждащи инсулин) под действието на пикочната киселина, което може да се разглежда едновременно като антиподагрозен и антидиабетен ефект (Ying Ding et al., 2014).

 Сравнително проучване между ефектите на лутеолина и лекарствения алкалоид колхицин (COL) показва, че лутеолинът повишава жизнеността на хондроцитите в по-ниски концентрации от тези на колхицина и е сравним с него по отношение на ограничаването на липидната пероксидация, образуването на продукти на крайната гликация и потискането на IL-1β и IL-6. Лутеолинът обаче не е подходящ за спешна реакция при остра подагрозна криза, а силата му е в предотвравяването на кризите. Засета няма данни, които да показват, че COL и LUT не са съвместими, и комбинирането им при подагра изглежда като добра стратегия (Berna Goker, 2018).

• Възпалителни чревни заболявания

Ин витро: у човешки мастоцити (HMC-1) LUT потиска редица провъзпалителни медиатори – TNF-α, IL-8, IL-6, гранулоцитно-макрофагеалния колония-стимулиращ фактор (GM-CSF) и циклооксигеназа-2 (COX-2) (Kang OH, 2010); у човещките дебелочревни епителни клетки HT-29 лутеолинът инхибира IL-8, COX-2 и iNOS (Nunes C, 2017);

Ин виво: в миши модел на предизвикан от декстран сулфат натрий (DSS) пероралният прием на 8 mg/kg luteolin потиска сигналния път на провъзпалителния IL-17 (Lin TJ et al, 2018); доставянето на LUT чрез стомашна сонда потиска активността на IL-1β и на IL-6 (Li P. et al., 2006).

• Невропатична болка

Невропатичната болка произхожда от увреждане или заболяване на соматосензорната нервна система. Произходът ѝ може да бъде периферен (травматична болка от периферни нервни окончания, онкологична или индуцирана от химиотерапията болка, диабетна или алкохолна полиневропатия) или от централен произход (увреждане на ЦНС или гръбначния мозък, инсулт, невродегенеративно заболяване). Единият главен път за облекчаване на невропатичната болка е свързан с неутрализиращото действие на LUT по отношение на свободните радикали – реактивните кислородни (ROS) и азотни (NOS) видове. Потискането на невроналното възпаление в астроцитите и глиалните клетки и нормализирането на активността на неутрофилите и Т-клетките (имуномодулация) са различни начини, по които LUT противодейства на болката при невропатия от различен произход. Има също така данни, че лутеолинът повлиява болковите усещания чрез взаимодействие с GABA-A рецепторите (7).

Предпазване на черния дроб (хепатопротекция)

Лутеолинът проявява хепатопротективно действие по отношение на различни увреждания на черния дроб, включително остро чернодробно увреждане, неалкохолна мастна чернодробна болест (НАМЧБ, NAFLD), алкохолно увреждане и чернодробна фиброза.

Доказано е върху лабораторни животни, че LUT потиска увреждането на черния дроб от парацетамол, афлатоксин B1, липополизахариди (бактериални ендотоксини), третичен бутилхидроксипероксид, оловен ацетат, метотрексат и други хепатотоксични агенти (1)

В традиционната китайска медицина лутеолинът 木犀草素 (mù xī cǎo sù) и съдържащите го растения, например 独一味 Du Yi Wei (Lamiophlomis rotata, Ламиофломис), са използвани срещу омазняването на черния дроб, чернодробната фиброза и хепатома (2). Начините, по които LUT противодейства на чернодробните заболявания, включват потискане на възпалителните медиатори, намаляване на оксидативния стрес, регулация на липидния баланс, забавяне на прекомерната агрегация на извънклетъчния матрикс, предизвикване на апоптоза и автофагия на раковите и съмнителните клетки.

Свързващият протеин за стероловия регулиращ елемент (SREBP) е главен транскрипционен фактор, контролираш усвояването, синтеза и метаболизма на липидите в черния дроб. В миши модел на алкохолно чернодробно увреждане е установено, че лутеолинът елиминира инхибиращия ефект на алкохола върху фосфорилирането на AMPK (аденозин монофосфат-активираната протеин киназа), понижава активността на SREBP и намалява продукцията на мазнини в черния дроб, с което облекчава етанол-индуцираното увреждане и стеатозата на черния дроб (Lui, Zhang et al., 2014).

Предпазване на бъбреците (ренопротекция) 

Лутеолинът проявява терапевтичен потенциал като клетъчен протектор, антиоксидант и противовъзпалително средство при следните бъбречни заболявания: остро бъбречно увреждане, диабетна нефропатия, нефротична цистиноза, бъбречна анемия, ренална фиброза, нефротичен синдром и лупусен нефрит (1). Той ефективно облекчава бъбречното паренхимно увреждане, предизвикано от неорганичните живачни съединения, чрез понижаване на оксидативния маркер малондиалдехид (MDA) и увеличаване на клетъчния антиоксидант глутатион (X. Xu et al., 2021).  В друго проучване, LUT предпазва бъбреците от разрушителното действие на D-галактозата чрез потискане фосфорилирането на p38 MAPK, облекчаване на оксидативния стрес и потискане на възпалението (Xu et al., 2015). У плъхове е описано протективното действие спрямо живачния дихлорид и калиевия дихромат (1).

При възрастни Wistar плъхове е установено, че лутеолинът облекчава степента на увреждане на бъбреците от токсичния химикал бисфенол А, като потискането на липидната пероксидация и на възпалителния отговор се дължи на активирането на сигналната ос Nrf2/ARE/HO-1 (ядрен фактор еритроид-2 свързан фактор 2 / елемент на антиоксидантния отговор / хем оксидаза 1) (Alekhya Sita et al., 2019).

Нефропатичната цистиноза е рядко метаболитно заболяване, при което се натрупва аминокиселината цистин в бъбречния паренхим, при което филтрацията не протича правилно и организмът губи вода и електролити. Без своевременно адекватно лечение заболяването е с фатален край. Лутеолинът може да подобри състоянието според лабораторните проучвания, като намали степента на фиброзата и натрупването на p62/SQSTM1 (секвестозома-1 – адапторен протеин, даващ сигнал за отключване на автофагията или самоизяждането на увредените клетки), да понижи кръвния уреен азот, креатинина, алфа-гладкомускулния актин и колаген I в кръвта. LUT увеличава експресията на хемоглобина, еритропоетина и хипоксия-индуциращия фактор 2-A (1).

Регулацията на SIRT1/FOXO3 сигналния път под действието на лутеолина допринася за облекчаването на реналната анемия, а понижаването на експресията на IL-6, iNOS (индуцибилната азотен оксид синтаза) и на матричната металопептидаза-2 (MMP2) води до повишаване експресията на противовъзпалителния IL-10 и потиска свръхактивацията на трансформиращия растежен фактор (TGF-β) – механизми, по които лутеолинът облекчава реналната фиброза (1).

Противоязвен ефект

Проучванията, проведени върху мишки и плъхове от екипа на Min (4), показват, че лутеолиновият 7-О-13-D-глюкопиранозид, природен глюкозид от листата на върбата Salix gilgiana, понижава значително язвения индекс, площта на увреждането, стомашния обем и продукцията на киселина, и увеличава стомашния pH. Лутеолинът значително понижава размера на стомашните лезии, предизвикани от приложението на индометацин (стандартен дразнител на стомашната лигавица). Глюкопиранозидът се е оказал по-силен противоязвен и гастропротективен агент в сравнение с чистия лутеолин, но и двата постигат статистически значим ефект.

Анти-атеросклеротичен ефект

Върху Apo-E-дефицитни мишки (с липсващ ген за аполипопротеин Е и поради това силно податливи на атеросклероза) е приложена диета с високо съдържание на мазнини, при което животните са развили спонтанна хиперлипидемия и атеросклероза (8). При това към диетата на плъховете е добавят лутеолин за 12 седмици. Първичните миши перитонеални макрофаги са използвани за ин витро механистично проучване. Ефективността на лутеолина в мишия ApoE^−/− модел на атеросклерозата е изследвана в аортния синус и анфас, и подлежащите механизми са изследвани с молекулярно моделиране и генетично заглушаване с участието на малки интерфериращи РНК молекули (siRNA).

Резултатите показват, че лутеолинът значително намалява развитието на атеросклеротични изменения у мишките, хранени с богата на мазнини диета, чрез облекчаване на възпалението. LUT потиска възпалението, индуцирано от окислените нископлътностни липопротеини (oxLDL) чрез инхибиране на сигналния трансдюсер и активатор на транскрипцията (STAT3). Лутеолинът реагира със STAT3 главно чрез образуването на водородни връзки. Авторите заключават, че LUT е обещаваща антисклеротична молекула, а STAT3 е потенциална цел за разработването на нови антисклеротични лекарства (8).

Антидиабетен ефект

Голямо проучване с 2461 пациенти, страдащи от неинсулинозависим диабет тип 2, проследявани за смъртност от всякакви причини средно за 8.7 години, показва, че диетичният прием на лутеолин намалява общата смъртност средно със 7%, а тази от сърдечно-съдови усложнения – с 22.6%, което се дължи на неговите антиоксидантни, противовъзпалителни и хипогликемични свойства (14). 

Превенция на вирусни и бактериални заболявания

Лутеолинът е добре установено противовирусно средство в страните от Далечния Изток – Китай, Япония, Южна Корея. Той е най-ефективното средство (3) срещу японския енцефалитен вирус  (Othroflavivirus japonicum ) – причинител на неврологична инфекция, предавана чрез комарите и разпространена във всички територии от Индия през Източна Австралия до Тихоокеанското крайбрежие на Русия. Лутеолинът намалява продуктивността на вирусните частици на Епщайн-Бар вируса и на реактивиращите частици чрез потискане активността на генните промоутъри Rta и Zta (X. Wu et al., 2013).  Лутеолинът намалява натоварването с хепатитния B вирус у мишки, като инхибира репликацията на ДНК у вируса, което може да допълва успешно антихепатитното лечение (C.C.Wu et al., 2016). Лутеолинът и близкия до него хризоериол проявяват антимикробно действие срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии, включително Proteus hauseri, метицилин-резистентните Staph. aureus и още седем патогенни за човека бактерии. В различни ин витро проучвания LUT показва противовирусно действие срещу хепатитния В вирус чрез инхибиция на хепатоцитния ядрен фактор 4 (HNF4α), което спира вирусната репликация.

Наднормено тегло и затлъстяване

В плацебо-контролирано клинично проучване с 50 пациенти с наднормено тегло (ИТМ между 25 и 30) е установено, че дневният прием за шест месеца на хранителна добавка, съдържаща лутеолин и хлорогенова киселина, намалява значително телесното тегло, гликемичните и липидните параметри (общ холестерол, триглицериди, LDL-холестерол) и подобрява функцията на черния дроб, дебелината на каротидната медиа (средния и вътрешния слой на каротидните артерии – мерило за ранни атеросклеротични изменения) и ендотелната функция. Това показва, че лутеолинът и хлорогеновата киселина спомагат за намаляване на сърдечно-съдовия риск както при затлъстели, така и при лица с наднормено тегло, което още не се определя като затлъстяване (11).

Неврологични и невродегенеративни заболявания

Установени са фармакологични механизми на лутеолина срещу следните неврологични заболявания (12): болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, множествена склероза, хорея на Хънтингтън, травматично мозъчно увреждане, разстройства от аутистичния спектър, епилепсия, шизофрения и депресия. Механизмите на действие на LUT са антиоксидантен, противовъзпалителен и антиапоптотичен (забавящ отмирането на невроните). По отношение на шизофренията и другите форми на психоза е установено, че главният механизъм на действие на лутеолина е свързан с антагонизъм спрямо допаминовите D4-рецептори, които са главната фармакодинамична мишена и на много от антипсихотичните и анксиолитичните лекарства (клозапин, оланзапин, буспирон, пипамперон и др.) (12).

В открито проучване с 40 деца (4-10 години) с разстройства от аутистичния спектър е установено, че третирането с лутеолин (100 мг), кверцетин (70 мг) и рутин (30 мг) за 8 месеца води до подобрение в адаптивните функции и до намаляване на аберантното поведение (по Aberrant Behaviour Checklist) с 26.6-34.8% у голямата част от децата. Не са отбелязани сериозни странични реакции, но през първите 8 седмици е установена известна раздразнителност у 27 от 40-те деца (13).

Противотуморно действие на лутеолина

Лутеoлинът показва широк спектър на противотуморната си активност, но резултатите засега са от лабораторни проучвания и не са потвърдени в клиничната практика. Получени са данни за потискане туморния растеж при рак на простатната жлеза, карцином на белия дроб, меланома, рак на млечната жлеза, орален сквамозноклетъчен карцином и човешкия глиобластом (1).

Лутеолинът усилва Т-клетъчната активация, клетъчния хемотаксис и продукцията на цитокини в миши модел на хепатоцелуларен карцином (Shijiao Cai et al., 2024). LUT спомага за поддържане на висок брой CD8+ лимфоцити в слезката, периферната кръв и в засегнатата от тумора чернодробна тъкан. Тези лимфоцити усилват и продукцията на гранзим B, гама-интерферон (IFN-γ) и туморен некротизиращ фактор алфа (TNF-α) в серума. Доказано е, че лутеолинът усилва ефективността на PD-1 инхибиторите (блокиращи рецепторите за програмирана смърт) – лекарства като атезолизумаб, бевацизумаб, ниволумаб, пенбролизумаб, дурвалумаб и др., използвани срещу хепатоцелуларния карцином.

Според лабораторните проучвания, лутеолин проявява противотуморно действие при (9):

• Чернодробен карцином – регулира автофагията, блокира клетъчния цикъл на туморните клетки;
• Рак на белия дроб – задържа клетъчния цикъл, модулира имунния отговор и ограничава метастазирането;
• Овариален рак – забавя пролиферацията и модифицира епигенетични фактори;
• Колоректален карцином – регулира автофагията и имунния отговор, ускорява апоптозата, пироптозата (възпалителна форма на програмираната клетъчна смърт) и фероптозата (разрушаване на клетките поради генериране на свободни радикали при нахлуването на железни йони);
• Карцином на млечната жлеза – потиска пролиферацията, регулира хормоналния метаболизъм, ,.прицелва се в стволовите ракови клетки;
• Рак на хранопровода – ускорява апоптозата, атакува стволовите клетки;
• Малигнен меланом – регулира имунния отговор, усилва апоптозата;
• Цервикален рак – модифицира епигенетичните фактори;
• Рак на бъбреците – активира пироптозата и фероптозата;
• Глиобластома – регулира автофагията;
• Хороидален меланом – задържа клетъчния цикъл, ограничава инвазията и метастазирането.

Приемът на лутеолин като перорална хранителна добавка при онкологични заболявания следва да се извършва само след консултация с лекуващия лекар, за да се прецени дали LUT е подходящ за конкретния пациент.

 

Безопасност и предупреждения

Лутеолинът има сравнително слаба перорална токсичност. Дори и при парентерално вливане при мишки интраперитонеалната смъртоносна доза (LD50 i.p.) е 180 mg/kg (2), което показва, че организмът може да понесе значителни количества лутеолин без сериозни странични реакции. Обикновено не се налага използването на повече от 200-300 мг дневно, освен при някои неврологични и психиатрични заболявания под контрола на лекар. При деца над 4 години безопасните дози са до 100 мг на всеки 10 кг телесно тегло, но употребата на лутеолин при децата трябва да се извършва под контрола на педиатър.

 Поради недостатъчните данни за безопасност при бременност и кърмене, не се препоръчва приемът на лутеолин от бременни жени и кърмачки. Количествата лутеолин, които нормално се съдържат в растителните храни, са безопасни.

Лутеолинът може да предизвика някои банални странични реакции като гадене, газове, коремни болки или диария. Високите дози могат да увредят бъбреците и черния дроб. Рядко може да понижи кръвната захар (внимателно с антидиабетичната терапия!) или да увеличи вероятността от развитието на пикочни инфекции у лица, които поначало боледуват често от тях.

Не се препоръчва употребата на лутеолин от жени, страдащи от ендометриоза или от хормонално чувствителни онкологични заболявания. Лутеолинът може също така да наруши ефективността на пероралните контрацептиви, поради което не се препоръчва съчетанието му с тях.

Лутеолинът може да увеличи концентрациите и да усили ефекта (основния и страничните) на холестеролоснижаващите медикаменти от групата на статините, което може да наложи намаляване на дозите им (след обсъждане с лекаря). LUT може да подобри действието на метформина у диабетици с тип 2 диабет, без да влоши страничните му ефекти.

 

Източници

1. Mingtao Zhu et al. Luteolin: A promising multifunctional natural flavonoid for human diseases. Phytother Res Vol. 38, Issue 7, July 2024, pp. 3417-3443.
2. Chenhao Yao et al. Luteolin as potential hepatoprotective drug: molecular mechanisms and treatment strategies. Biomedicine & Pharmacotherapy, Vol. 167 November 2023, 115464.
3. Abhishek Singh et al. Harnessing luteolin’s therapeutic potential in human disorders: medicinal significance, biological, clinical properties and analytical aspects. Pharmacological research – Modern Chinese medicine. Vol. 10, March 2024; 100401.
4. Min, Y.S., Bai, K.L., Yim, S.H. et al. The effect of luteolin-7-O-β-d-glucuronopyranoside on gastritis and esophagitis in rats. Arch Pharm Res 29, 484–489 (2006).
5. Liang KL, Yu SJ, Huang WC, Yen HR. Luteolin Attenuates Allergic Nasal Inflammation via Inhibition of Interleukin-4 in an Allergic Rhinitis Mouse Model and Peripheral Blood From Human Subjects With Allergic Rhinitis. Front Pharmacol. 2020 Mar 18;11:291
6. Huang X, Yu H, Zhou Y, Xie C, Shi H, Chen M, Tang W, Chen W, Song J, Gao Z, Dong J, Luo Q. Luteolin attenuates type 2 inflammation in asthmatic mice induced by OVA by regulating IL-33/ST2- GSK3β-M2 macrophage polarization. Mol Immunol. 2025 Oct;186:1-12.
7. Ntalouka F, Tsirivakou A. Luteolin: A promising natural agent in management of pain in chronic conditions. Front Pain Res (Lausanne). 2023 Mar 1;4:1114428.
8. Ding, X., Zheng, L., Yang, B., Wang, X., & Ying, Y. (2019). Luteolin Attenuates Atherosclerosis Via Modulating Signal Transducer And Activator Of Transcription 3-Mediated Inflammatory Response. Drug Design, Development and Therapy, 13, 3899–3911.
9. Summayya Maryam et al. Luteolin: a versatile flavonoid for anti-inflammatory, anticancer and neuroprotective therapies. GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2024, 29 (03), 119-137.
10. https://eureka.patsnap.com/report-valuing-luteolin-benefits-in-modern-therapeutics
11. Terzo, S.; Amato, A.; Magán-Fernández, A.; Castellino, G.; Calvi, P.; Chianetta, R.; Giglio, R.V.; Patti, A.M.; Nikolic, D.; Firenze, A.; et al. A Nutraceutical Containing Chlorogenic Acid and Luteolin Improves Cardiometabolic Parameters in Subjects with Pre-Obesity: A 6-Month Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients 2023, 15, 462.
12. Jayawickreme, D.K., Ekwosi, C., Anand, A. et al. Luteolin for neurodegenerative diseases: a review. Pharmacol. Rep 76, 644–664 (2024). 
13. Taliou A, Zintzaras E, Lykouras L. et al. An Open-Label Pilot Study of a Formulation Containing the Anti-Inflammatory Flavonoid Luteolin and Its Effects on Behavior in Children With Autism Spectrum Disorders  Clinical Therapeutics, 35, 592-602
14. Zhang W, Li D, Shan Y, Tao Y, Chen Q, Hu T, Gao M, Chen Z, Jiang H, Du C, Wang M, Guo K. Luteolin intake is negatively associated with all-cause and cardiac mortality among patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2023 Mar 25;15(1):59.